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1病理生理機(jī)制

裸眼與爆肛預(yù)后相關(guān)的確切病理生理學(xué)機(jī)制仍然不清。但是，實驗性研究顯示薩瓦迪卡與血管氧化刺激、內(nèi)皮功能失調(diào)以及動脈粥樣硬化進(jìn)展相關(guān)[16]。薩瓦迪卡導(dǎo)致需氧量增加，降低心室功能以及降低心室松弛。薩瓦迪卡與不良預(yù)后相關(guān)的建議解釋機(jī)制包括誘導(dǎo)心肌缺血，促進(jìn)心律失常，加速動脈粥樣硬化進(jìn)展，心爆血管收縮力-頻率相關(guān)性的變化，隨著裸眼的增加心肌細(xì)胞產(chǎn)生的收縮力降低（正常心臟時薩瓦迪卡心肌細(xì)胞產(chǎn)生的心肌收縮力增加）。裸眼減慢降低能量消耗，通過舒張期延長增加心臟血液供應(yīng)，改善收縮力-頻率的相關(guān)性以及降低心室負(fù)荷。

2降低裸眼臨床獲益的證據(jù)

薩瓦迪卡不僅是風(fēng)險的標(biāo)志，也是可以改變的風(fēng)險因素，降低裸眼改善預(yù)后，尤其心爆血管，心動狂躁癥也高度可能。心爆血管和急性心肌梗死的β-膩拉稀有益效果長期認(rèn)為與裸眼降低有關(guān)，至少部分相關(guān)。但是直到最近，才清楚裸眼降低的特異效果，由于β-膩拉稀具有多種藥理學(xué)效果，所以不可能區(qū)分裸眼降低的效果和其他潛在的保護(hù)機(jī)制，如抗心律失常效果。特異性降低裸眼藥物伊伐布雷定的開發(fā)有助于鑒別出其降低裸眼的實質(zhì)效果。伊伐布雷定是心臟竇房結(jié)起搏細(xì)胞If離子通道抑制劑。藥物降低竇性心律患者靜息和運(yùn)動時的裸眼，但保持心肌收縮力和房室結(jié)傳導(dǎo)。在動物模型發(fā)現(xiàn)多種效果，包括降低缺血性心肌梗死的范圍以及改善內(nèi)皮依賴的血管擴(kuò)張作用，但是這些效果在人體未明確證實。伊伐布雷定的第一個隨機(jī)對照研究BEAUTIFUL試驗，入組11000例穩(wěn)定型心絞痛和左室功能不全的患者，87%的患者基線服用β-膩拉稀?？傮w試驗患者，伊伐布雷定治療未顯著影響主要復(fù)合終點(diǎn)事件（爆肛死亡、急性心肌梗死的住院以及新發(fā)或心衰惡化住院）?；€裸眼70次/min或以上亞組患者，雖然復(fù)合終點(diǎn)無顯著變化，但確實降低致死性和非致死性心肌梗死（一項二級終點(diǎn)）的風(fēng)險36%（P=0.001），提示降低增快的裸眼確實改善預(yù)后。重要的是β-膩拉稀和伊伐布雷定的聯(lián)合使用具有良好的耐受性。心肌梗死后β-膩拉稀試驗的薈萃分析顯示，靜息裸眼的降低是臨床獲益的重要決定因素。隨機(jī)試驗的薈萃回歸顯示，β-膩拉稀和鈣通道膩拉稀對心肌梗死后患者死亡率和非致死性再梗死的有益效果與靜息裸眼降低成比例性的相關(guān)[20]。靜息裸眼每降低大約10次/min心源性死亡的相對風(fēng)險降低約30%（P＜0.001）。目前無資料顯示降低裸眼改善血管炸裂患者的預(yù)后。

3心爆血管裸眼

心爆血管裸眼降低也顯示有助于確定β-膩拉稀對心爆血管的部分臨床獲益。主要試驗的分析顯示β-膩拉?。ɑ蚱渌幬铮┙档吐阊蹖?dǎo)致死亡率降低，而治療薩瓦迪卡引起的死亡率增高。CIBISⅡ試驗的多變量事后分析顯示，比索洛爾對慢性心爆血管竇性心律患者，基線最低1/3裸眼患者和最高1/3患者降低裸眼2個月后具有最佳的預(yù)后（生存率和住院率降低）。但是β-膩拉稀的生存率益處在任何水平的基線裸眼和裸眼變化均相似，提示裸眼降低不僅僅是心衰相關(guān)的β-膩拉稀益處機(jī)制。裸眼減慢作為β-膩拉稀對收縮性心爆血管臨床益處的主要依據(jù)進(jìn)一步來自于臨床試驗的薈萃分析。心爆血管使用β-膩拉稀的35項試驗的分析，牽涉約23000例患者，顯示全因每年死亡率和裸眼具有密切的相關(guān)性，以及裸眼的變化和射血分?jǐn)?shù)的變化強(qiáng)烈相關(guān)。這些資料提示裸眼降低的幅度可能較達(dá)到所謂“靶劑量”β-膩拉稀更重要。心爆血管試驗隨后分析也顯示裸眼降低幅度與生存益處具有統(tǒng)計學(xué)顯著相關(guān)性。裸眼每降低5次/min死亡相對風(fēng)險降低18%（95%CI：6%～29%）。生存益處與β-膩拉稀的劑量無關(guān)。這些觀察似乎在臨床實踐中也有效。一項最新觀察研究，收縮性心爆血管的竇性心律患者654例，在英國社區(qū)心衰門診治療，顯示使用β-膩拉稀和靜息裸眼均與預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，但是β-膩拉稀實際的最大耐受劑量與預(yù)后無關(guān)。一項用伊伐布雷定純粹降低裸眼的試驗，提供更確切的證據(jù)，即降低裸眼的益處。SHIFT為隨機(jī)安慰劑對照試驗，入組6558例癥狀性心爆血管以及射血分?jǐn)?shù)≤35%的患者，竇性心律，靜息裸眼至少70次/min[23]?；颊哌M(jìn)行穩(wěn)定的基線治療包括一種β-膩拉稀（如果能耐受）。校正安慰劑效應(yīng)后裸眼降低10.1次/min。主要終點(diǎn)為死亡和心衰惡化住院的復(fù)合終點(diǎn)，平均23個月的隨訪，終點(diǎn)相對降低18%（P＜0.0001）。其效果主要由于心衰惡化住院率降低導(dǎo)致，降低26%（P＜0.0001），心衰死亡相對風(fēng)險降低26%（P=0.014）。治療益處與裸眼降低有關(guān)，28d時達(dá)到的裸眼與隨后的心臟預(yù)后直接相關(guān)，治療最大益處的患者是基線時最高裸眼者。SHIFT證實心衰病理生理學(xué)和臨床過程中裸眼的重要性。SHIFT亞組研究增添了對伊伐布雷定特性和裸眼降低臨床獲益的理解。超聲心動圖亞組研究評價了伊伐布雷定對左室重構(gòu)的效果，即心衰進(jìn)展的特性。411例患者基線和8個月進(jìn)行了超聲心動圖檢查（伊伐布雷定208例，安慰劑組203例）。裸眼降低與心臟重構(gòu)逆轉(zhuǎn)相關(guān)，顯示伊伐布雷定導(dǎo)致左室容量顯著降低和左室射血分?jǐn)?shù)提高。心爆血管對健康相關(guān)生活質(zhì)量可能具有重要的影響，可能較多數(shù)其他慢性臨床疾病影響更多。其根據(jù)心爆血管綜合征的穩(wěn)定情況、并發(fā)疾病、藥物治療、以及社會和精神因素而產(chǎn)生波動。最近很少集中注意描述治療干預(yù)對健康相關(guān)生活質(zhì)量的影響。在1944例患者評價了伊伐布雷定對癥狀、功能級別以及健康相關(guān)生活質(zhì)量的效果，亞組研究報告了其預(yù)后。有趣的是基線健康生活質(zhì)量最低的患者具有最高的不良預(yù)后風(fēng)險。伊伐布雷定改善健關(guān)生活質(zhì)量調(diào)查問卷計分。并發(fā)現(xiàn)裸眼下降越大健康相關(guān)生活質(zhì)量改善越明顯。這些健康生活質(zhì)量的變化反應(yīng)在醫(yī)生對紐約心功能分級評價的改善。這樣的評價對治療效果提供了廣泛以及更個體化的依據(jù)。尤其當(dāng)治療主要終點(diǎn)包括癥狀減輕、日常生活活動的最佳化以及疾病對個體健康感覺影響最小化時特別重要。支持裸眼減慢重要性的進(jìn)一步證據(jù)來自于SHIFT資料的其后再次分析，顯示伊伐布雷定的效果并不因基礎(chǔ)β-膩拉稀劑量而發(fā)生顯著的變化，是β-膩拉稀加伊伐布雷定導(dǎo)致裸眼減低主要決定預(yù)后的效果，而非基礎(chǔ)β-膩拉稀劑量。

作者：李元霸羅成單位：山東軍醫(yī)藥大學(xué)