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本文作者：邵嵐1,2蘇丹2宋正波1謝發(fā)君1婁廣媛1洪衛(wèi)1古翠萍1洪丹1林寶釵1張沂平1作者單位：1浙江省腫瘤醫(yī)院化療中心2浙江省胸部腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

近期療效

所有83例患者均可評(píng)價(jià)療效，二線化療的總RR為34.9%（29/83），DCR為71.1%（59/83）。拓?fù)涮婵到M、含鉑聯(lián)合化療組以及其他單藥化療組的RR分別為28.6%（6/21）、38.5%（20/52）和30.0%（3/10）（P＝0.682）；DCR分別為66.7%（14/21）、73.1%（38/52）和70.0%（7/10）（P＝0.858）。復(fù)發(fā)時(shí)間≥90d且≤6個(gè)月以及復(fù)發(fā)時(shí)間＞6個(gè)月的患者的RR分別為31.1%（14/45）和39.5%（15/38）（P＝0.492），DCR分別為57.8%（26/45）和86.8%（33/38）（P＝0.004）（表2）。

生存結(jié)果

拓?fù)涮婵到M、含鉑聯(lián)合化療組以及其他單藥化療組的中位PFS分別為2.80、4.07和1.93個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.007，表2和圖1A）；中位OS分別為8.07、10.57和7.27個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.021，表2和圖1B）。復(fù)發(fā)時(shí)間≥90d且≤6個(gè)月以及復(fù)發(fā)時(shí)間＞6個(gè)月的患者的中位PFS分別為3.03和4.13個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.030，表2和圖1C）；OS分別為8.00和11.03個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.056，表2和圖1D）。

不良反應(yīng)

83例患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。5例患者因發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)而拒絕接受進(jìn)一步的治療，其中3例為腹瀉（含鉑聯(lián)合化療組）、1例為粒細(xì)胞減少（含鉑聯(lián)合化療組）、1例為發(fā)熱（拓?fù)涮婵到M）。這5例患者在拒絕接受進(jìn)一步的治療前均已接受2個(gè)以上周期的二線化療，其中4例的化療劑量在第2周期以及之后的化療周期中均有不同程度的減少。此外，另有3例含鉑聯(lián)合化療組患者在接受≥2個(gè)周期含鉑聯(lián)合化療方案治療后，換至其他單藥化療組（在評(píng)價(jià)近期療效和生存分析時(shí)，仍歸為含鉑聯(lián)合化療組）。83例患者中，主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉和乏力，Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)總發(fā)生率為59.0%（49/83），其中拓?fù)涮婵到M為47.6%（10/21），含鉑聯(lián)合化療組為69.2%（36/52），其他單藥化療組為30.0%（3/10），3組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.033，表3）。

預(yù)后相關(guān)因素分析結(jié)果

二線化療前PS評(píng)分[風(fēng)險(xiǎn)比（hazardratio，HR）＝1.85，P＜0.001]和二線化療前腫瘤分期（HR＝2.00，P＝0.006）是二線化療PFS的獨(dú)立影響因素：PS評(píng)分為0～1分的患者，其PFS明顯優(yōu)于PS評(píng)分為2分的患者，局限期患者的PFS明顯優(yōu)于廣泛期患者。一線化療療效（HR＝1.27，P＝0.013）、二線化療前PS評(píng)分（HR＝1.36，P＝0.019）和二線化療前腫瘤分期（HR＝2.16，P＝0.006）是二線化療OS的獨(dú)立影響因素，即一線化療有效、PS評(píng)分為0～1分和二線化療前為局限期的患者預(yù)后較好（表4）。進(jìn)一步分析一線化療療效對(duì)二線化療的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一線化療有效與SD（或PD）患者的中位OS分別為10.30和7.57個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.003，圖2）。

SCLC一線化療的近期RR可達(dá)60%～80%[8]，但復(fù)發(fā)率高，遠(yuǎn)期生存時(shí)間相對(duì)較短。臨床上，70%～80%的SCLC局限期患者以及幾乎所有的SCLC廣泛期患者在治療后數(shù)月內(nèi)即發(fā)生疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)[9]。SCLC二線化療的RR較一線化療明顯降低。Tiseo等[10]認(rèn)為，二線化療的有效率主要基于患者對(duì)一線化療的敏感性及疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間。一線化療無效或一線化療后緩解時(shí)間＜3個(gè)月定義為難治型或耐藥型，≥3個(gè)月定義為敏感型。目前，對(duì)于敏感型復(fù)發(fā)時(shí)間為3～6個(gè)月的推薦使用拓?fù)涮婵担á耦愖C據(jù)）。多項(xiàng)Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究[11-14]證實(shí)，復(fù)發(fā)SCLC二線化療有效的藥物還包括伊立替康、吉西他濱、多西他賽和紫杉類等。然而，目前尚未開展雙藥比較的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，也未開展拓?fù)涮婵蹬c其他含鉑聯(lián)合方案比較的大樣本對(duì)照研究。因此，本課題組在回顧性分析83例敏感復(fù)發(fā)SCLC患者時(shí)，將二線化療分為拓?fù)涮婵到M、含鉑聯(lián)合化療組和其他單藥化療組以開展比較研究。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含鉑聯(lián)合化療組的PFS和OS均優(yōu)于拓?fù)涮婵到M和其他單藥化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.007，P＝0.021）；拓?fù)涮婵抵委熃M的PFS和OS也略優(yōu)于其他單藥化療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Garassino等[15]回顧分析了161例復(fù)發(fā)SCLC患者接受不同方案二線化療的療效，結(jié)果顯示，含鉑聯(lián)合化療方案二線化療的PFS（P＝0.03）和OS（P＝0.004）均優(yōu)于其他化療方案（包括拓?fù)涮婵到M、含蒽環(huán)類聯(lián)合化療組及其他單藥化療組）；多因素分析結(jié)果顯示，含鉑聯(lián)合化療（HR＝0.46，P＝0.030）、二線化療前PS評(píng)分（HR＝1.91，P＝0.004）和一線化療有效（HR＝0.39，P＝0.022）是獨(dú)立的預(yù)后因素。上述結(jié)果與本研究結(jié)果相符，提示復(fù)發(fā)時(shí)間≥90d的患者可以再次接受含鉑聯(lián)合化療方案的治療，并獲得相對(duì)較長(zhǎng)的PFS和OS。

本研究中，83例患者Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)總發(fā)生率為59.0%（49/83），3組之間Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)總發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.033）。其中，含鉑聯(lián)合化療組的腹瀉發(fā)生率明顯高于其余2組，考慮為伊立替康引起的遲發(fā)性腹瀉。因此，對(duì)于PS評(píng)分較差、耐受不良的患者，在選擇聯(lián)合化療時(shí)應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。本組83例復(fù)發(fā)SCLC患者中，一線化療后復(fù)發(fā)時(shí)間＞6個(gè)月的有38例（45.8%），復(fù)發(fā)時(shí)間≥90d且≤6個(gè)月的有45例（54.2%）。復(fù)發(fā)時(shí)間＞6個(gè)月的患者接受二線化療的RR、DCR以及中位PFS和中位OS均優(yōu)于復(fù)發(fā)時(shí)間≥90d且≤6個(gè)月的患者，其中DCR（P＝0.004）和中位PFS（P＝0.030）的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示這類患者更能獲益于二線化療。

本研究結(jié)果顯示，一線化療療效（HR＝1.27，P＝0.013）、二線化療前PS評(píng)分（HR＝1.36，P＝0.019）和二線化療前腫瘤分期（HR＝2.16，P＝0.006）是二線化療OS的獨(dú)立影響因素。Sundstrom等[16]發(fā)現(xiàn)，疾病復(fù)發(fā)時(shí)的PS評(píng)分（P＜0.0001）是二線化療預(yù)后的相關(guān)因素。Kim等[17]的回顧性研究結(jié)果顯示，PS評(píng)分為0～1分（HR＝3.171，P＜0.0001）和一線化療敏感（HR＝1.544，P＝0.0024）是獨(dú)立的預(yù)后因素。Garassino等[15]的研究也顯示，含鉑化療（HR＝0.46，P＝0.030）、二線化療前PS評(píng)分（HR＝1.91，P＝0.004）和一線化療有效（HR＝0.39，P＝0.022）均是獨(dú)立的預(yù)后因素。上述結(jié)果與本研究結(jié)果基本相符，提示一線化療有效、PS評(píng)分較好以及局限期的復(fù)發(fā)SCLC患者更應(yīng)接受積極的后續(xù)治療。

綜上所述，對(duì)于敏感復(fù)發(fā)SCLC患者，在選擇二線化療方案時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的耐受情況進(jìn)行考慮，可酌情選擇含鉑聯(lián)合化療方案。二線化療前PS評(píng)分、二線化療前腫瘤分期和一線化療療效都是獨(dú)立的預(yù)后因素。鑒于本研究為回顧性研究，樣本量相對(duì)較小，因此今后需要開展大樣本前瞻性研究作進(jìn)一步的驗(yàn)證。