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遺傳學(xué)基因突變范文第1篇

摘要：乳腺癌是女性常見腫瘤，近年來發(fā)病率逐年上升，乳腺癌易感基因1（BRCA1）已經(jīng)證實(shí)與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)。新輔助化療在乳腺癌綜合治療中的作用已得到廣泛證實(shí)，是對非轉(zhuǎn)移性的腫瘤在局部治療前進(jìn)行的全身性的、系統(tǒng)性的細(xì)胞毒性藥物治療?？梢燥@著降低乳腺癌患者臨床分期，提高患者生存率和生存期限，最常適應(yīng)于乳腺腫瘤較大或有大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，近來新輔助化療逐漸應(yīng)用于早期乳腺癌患者。有研究報(bào)道乳腺癌患者BRCA1 基因表達(dá)水平高低與新輔助化療敏感性有關(guān)，可以解釋乳腺癌患者接受新輔助化療后有無緩解。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；新輔助化療；BRCA1 基因

乳腺癌在全世界范圍內(nèi)是最常見的女性腫瘤之一，占所有腫瘤的23%。每年約有1百萬新增病例。美國癌癥社會（American Cancer Society）發(fā)現(xiàn)，乳腺癌死亡率從1990年來一直在穩(wěn)定下降，這得益于早期診斷的出現(xiàn)和越來越規(guī)范的治療體系。乳腺癌在中國大陸地區(qū)女性常見死亡原因中排名第四。隨著乳腺癌的發(fā)病率的提高，年輕女性患者也越來越常見，這可能主要與飲食逐漸西化，久坐的生活方式，生育的延遲以及外界環(huán)境中化學(xué)物質(zhì)的污染有關(guān)。 1新輔助化療與乳腺癌BRCA1基因甲基化 乳腺癌易感基因（BRCA1）是1990年Hall等發(fā)現(xiàn)，與乳腺癌發(fā)生有緊密聯(lián)系的一組基因[1]，是主要的乳腺腫瘤易感基因。BRCAl基因定位于17q2l，長約81 Kb。共有24個(gè)外顯子，其中第1、4號外顯子不編碼氨基酸，第11號外顯子最長，約3.4 Kb，占整個(gè)編碼區(qū)的61％[2]。BRCA1基因突變的乳腺癌患者有獨(dú)特的病理學(xué)特征和基因表達(dá)方式?，F(xiàn)在相關(guān)研究人員正在對不同人群中乳腺癌患者BRCA1基因突變的范圍進(jìn)行調(diào)查，我國臺灣地區(qū)的調(diào)查提示BRCA1基因突變與乳腺癌的發(fā)生關(guān)聯(lián)不大[3]。BRCA1基因啟動子甲基化被認(rèn)為是基因表達(dá)缺失的機(jī)制之一，并且在9~32%的散發(fā)性乳腺癌中有表達(dá)。Hsu[4]等發(fā)現(xiàn)BRCA1基因啟動子甲基化在56%的早期散發(fā)性乳腺癌患者中存在。大多數(shù)BRCA1基因甲基化的腫瘤中BRCA1蛋白表達(dá)缺失或明顯減少,表明在這些腫瘤中存在表觀遺傳基因沉默。BRCA1基因啟動子甲基化的乳腺癌患者的雌激素受體和基底細(xì)胞表型表達(dá)下降[5]。 散發(fā)性乳腺癌患者雖然未發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞BRCA1基因突變，但也存在其他機(jī)制導(dǎo)致BRCA1基因的失活[6]。表觀遺傳學(xué)修飾所致的基因沉默被認(rèn)為是腫瘤抑制基因失活的重要機(jī)制。啟動子CpG島高度甲基化可致BRCA1表達(dá)缺失。表觀遺傳學(xué)上BRCA1基因失活和源于BRCA1基因突變者腫瘤中普遍的病理學(xué)特征有關(guān)。之前有統(tǒng)計(jì)證實(shí)大約10%的散發(fā)性乳腺癌患者中存在BRCA1基因CpG島區(qū)高度甲基化[7]。表觀遺傳學(xué)中BRCA1基因沉默所致的基因變化與BRCA1基因突變腫瘤中觀察到的變化相似。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了表觀遺傳學(xué)中BRCA1基因失活在散發(fā)性乳腺癌發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用。目前還不是很明確表觀遺傳學(xué)的失活和BRCA1基因轉(zhuǎn)錄沉默是否與散發(fā)性乳腺癌中的三陰性乳腺癌或基底細(xì)胞樣乳腺癌特異性相關(guān)，一些研究報(bào)道的數(shù)據(jù)提示BRCA1基因表達(dá)缺失和三陰性乳腺癌相關(guān)，其他亞型則無[8]。 2新輔助化療與乳腺癌BRCA1基因表達(dá) 乳腺癌易感基因1（BRCA1）通過轉(zhuǎn)錄伴隨核苷酸切除修復(fù)在DNA修復(fù)中起著重要的作用。有報(bào)道散發(fā)性乳腺癌患者同時(shí)存在BRCA1甲基化和BRCA1的mRNA的表達(dá)缺失的情況。散發(fā)性乳腺癌患者中軀體BRCA1突變較為少見。然而大約30%的散發(fā)性乳腺癌和70%的卵巢癌患者中BRCA1基因存在表觀遺傳學(xué)調(diào)控下降的現(xiàn)象[9]。BRCA1表達(dá)能調(diào)節(jié)對化療的細(xì)胞應(yīng)答。臨床乳腺癌研究提示BRCA1在預(yù)測對DNA損傷媒介和紫衫類為基礎(chǔ)的化療的應(yīng)答中起到一定作用。 BRCA1 mRNA表達(dá)水平可以作為生存率的最強(qiáng)的預(yù)測指標(biāo)。BRCA1基因在DNA修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用。散發(fā)性乳腺癌BRCA1表達(dá)降低與基因突變無關(guān)，與BRCA1基因啟動子獲得甲基化及調(diào)控BRCA1基因表達(dá)的上游通路異常有關(guān)[10]。 BRCA1基因編碼在S期和G2期表達(dá)的細(xì)胞周期調(diào)控蛋白。在非小細(xì)胞肺癌中，患者生存率較低可能與BRCA1基因過度表達(dá)相關(guān)。在散發(fā)性乳腺癌中，BRCA1基因表達(dá)下降或缺失與腫瘤等級高，淋巴結(jié)分期高，腫瘤較大，侵襲血管，雌激素受體陰性，孕激素受體陰性及結(jié)局不好相關(guān)。BRCA1基因起著多功能的作用，在很多正常細(xì)胞功能中都有涉及。因此，功能性BRCA1基因表達(dá)缺失可能對化療的細(xì)胞應(yīng)答有重要影響，尤其對用DNA損傷介質(zhì)處理的患者可能有預(yù)測價(jià)值。 3展望 乳腺癌對新輔助化療的應(yīng)答與生存率息息相關(guān)。從新輔助化療獲得最大生存獲益的患者即對新輔助化療完全應(yīng)答。我們使用蒽環(huán)類藥物治療后BRCA1 表達(dá)水平作為疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存率的標(biāo)記物,研究提示BRCA1 mRNA表達(dá)水平較低的散發(fā)性乳腺癌患者可能從蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療中得到最大獲益。一部分散發(fā)性乳腺癌患者BRCA1表達(dá)較低下，使用以DNA損傷為基礎(chǔ)的化療藥物后，BRCA1基因突變攜帶者與BRCA1基因未突變攜帶者相比更可能達(dá)到病理完全緩解。使用以鉑類為基礎(chǔ)的化療藥物后，BRCA1 mRNA表達(dá)較低的散發(fā)性卵巢癌患者較BRCA1 mRNA表達(dá)較高患者有更長的生存期。 參考文獻(xiàn)： [1]Watanabe Y,Maeda I,Oikawa R,et al.Aberrant DNA methylation status of DNA repair genes in breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy[J].Genes Cells,2013,45（4):89-95. [2]Alili C,Pages E,Curros Doyon F,et al.Correlation between MR imaging-prognosis factors and molecular classification of breast cancers[J].Diagn Interv Imaging,2014,95(2):235-242. [3] Raphael J,Mazouni C,Caron O,et al.Should BRCA2 mutation carriers avoid neoadjuvant chemotherapy[J].Med Oncol,2014，31(3):850-855. [4] Mulligan JM,Hill LA,Deharo S,et al.Identification and validation of an anthracycline/cyclophosphamide-based chemotherapy response assay in breast cancer[J].J Natl Cancer Inst,2014，106(1):335-342. [5]Rovera F,Chiappa C,Coglitore A,et al.Management of breast cancer during pregnancy[J].Int J Surg,2013,11(4):64-68. [6]Badora A,Kaleta B,Nowara E,et al.Multiple primary malignancies in BRCA1 mutation carriers--two clinical cases[J].Ginekol Pol,2013，84(10):892-896. [7] Huszno J,Budryk M,Ko?osza Z,et al.The influence of BRCA1/BRCA2 mutations on toxicity related to chemotherapy and radiotherapy in early breast cancer patients[J].Oncology,2013，85(5):278-282. [8] Ratanaphan A.A DNA Repair BRCA1 Estrogen Receptor and Targeted Therapy in Breast Cancer[J].Int J Mol Sci,2012,13(11):14898-14916. [9] von Minckwitz G, Martin M. Neoadjuvant treatments for triple-negative breast cancer(TNBC)[J].Ann Oncol,2012,32(5):35-39. [10]Sousa B,Cardoso F.Neoadjuvant treatment for HER-2-positive and triple-negative breast cancers[J].Ann Oncol,2012,23(4):237-242.編輯/許言

遺傳學(xué)基因突變范文第2篇

在Watson和Crick發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)后的50多年里，基因工程藥物在治療人類疾病中逐漸占據(jù)一席之地，人類基因組計(jì)劃的完成為基因治療開辟了更廣闊的空間。近年來隨著遺傳學(xué)的新興學(xué)科——表觀遺傳學(xué)在人類疾病治療方面獲得了越來越多的證據(jù)[1]。它從分子水平上揭示復(fù)雜的臨床現(xiàn)象，為解開生命奧秘及征服疾病帶來新希望。

表觀遺傳學(xué)是研究沒有DNA序列變化的情況下，生物的表型發(fā)生了可遺傳改變的一門學(xué)科[2]。表觀遺傳學(xué)即可遺傳的基因組表觀修飾，表觀修飾包括：DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、X染色體失活、基因組印記、非編碼RNA調(diào)控等[3]，任何一方面的異常都可能導(dǎo)致疾病，包括癌癥、染色體不穩(wěn)定綜合征和智力遲鈍[4]等。表觀遺傳的改變是可逆的，這就為治療人類疾病提供了樂觀的前景。本文從表觀遺傳學(xué)與人類疾病、環(huán)境與表觀遺傳學(xué)的關(guān)系以及表觀遺傳治療3個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 表觀遺傳學(xué)修飾與人類疾病

1.1 DNA甲基化相關(guān)疾病

DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)的催化下，將甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到胞嘧啶堿基上的一種修飾方式。它主要發(fā)生在富含雙核苷酸CpG島的區(qū)域，在人類基因組中有近5萬個(gè)CpG島[5]。正常情況下CpG島是以非甲基化形式(活躍形式)存在的，DNA甲基化可導(dǎo)致基因表達(dá)沉默。DNMTs的活性異常與疾病有密切的關(guān)系，例如位于染色體上的DNMT3B基因突變可導(dǎo)致ICF綜合征。有報(bào)道[6]表明，重度女襲性牙周炎的發(fā)生與2條X染色體上TMP1基因去甲基化比例增高有關(guān)。DNMT基因的過量表達(dá)與精神分裂癥和情緒障礙等精神疾病的發(fā)生也密切相關(guān)。風(fēng)濕性疾病等自身免疫性疾病特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)與DNA甲基化之間關(guān)系已經(jīng)確定[7]，在SLE病人的T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)DNMTs活性降低導(dǎo)致的異常低甲基化。啟動子區(qū)的CpG島過度甲基化使抑癌基因沉默，基因組總體甲基化水平降低導(dǎo)致一些在正常情況下受到抑制的基因如癌基因被激活[8]，都會導(dǎo)致細(xì)胞癌變。

1.2 組蛋白修飾相關(guān)疾病

組蛋白的修飾包括乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等，組成各種組蛋白密碼。其中，研究最多的是乙?；?、甲基化。一般來說，組蛋白乙?；瘶?biāo)志著其處于轉(zhuǎn)錄活性狀態(tài);反之，組蛋白低乙?；蛉ヒ阴；砻魈幱诜寝D(zhuǎn)錄活性的常染色質(zhì)區(qū)域或異染色質(zhì)區(qū)域。乙酰化修飾需要乙?；D(zhuǎn)移酶(HATs)和去乙?；?HDACs)參與。組蛋白修飾酶異?？蓪?dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的各種疾病，例如，H4K20的三甲基化是癌癥中的一個(gè)普遍現(xiàn)象。甲基化CpG2結(jié)合蛋白2(MeCP2)可使組蛋白去乙?；瘜?dǎo)致染色質(zhì)濃縮而失活，其中Rett綜合征就是MeCP2的突變所致。

1.3 染色質(zhì)重塑相關(guān)疾病

染色質(zhì)重塑是DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑復(fù)合物的共同作用。它通過影響核小體結(jié)構(gòu)，為其他蛋白提供和DNA的結(jié)合位點(diǎn)[9]。其中染色質(zhì)重塑因子復(fù)合物主要包括SWI/SNF復(fù)合物和ISW復(fù)合物。染色質(zhì)重塑復(fù)合物如果發(fā)生突變，可導(dǎo)致染色質(zhì)不能重塑，影響基因的正常表達(dá)，導(dǎo)致人類疾病。如果突變引起抑癌基因出現(xiàn)異常將導(dǎo)致癌癥，例如：小兒科癌癥中檢測到SNF5的丟失。編碼SWI/SNF復(fù)合物相關(guān)的ATP酶的基因ATRX、ERCC6、SMARCAL1的突變可導(dǎo)致B型Cockayne綜合征、Schimke綜合征甚至腫瘤。ATRX突變可引起DNA甲基化異常，從而導(dǎo)致數(shù)種遺傳性的智力遲鈍疾病如:X連鎖α2地中海貧血綜合征和SmithFinemanMyers綜合征，這些疾病與核小體重新定位的異常引起的基因表達(dá)抑制有關(guān)[10]。

1.4 X染色體失活相關(guān)疾病

哺乳動物雌性個(gè)體不論有多少條X染色體，最終只能隨機(jī)保留一條的活性。X染色體失活由X失活中心(Xic)調(diào)控，Xic調(diào)控X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄基因(Xist)的表達(dá)。X染色體的不對稱失活可導(dǎo)致多種疾病，例如男性發(fā)病率較高的WiskottAldrich綜合征是由于WASP基因突變所致。X染色體的PLP基因突變失活常導(dǎo)致PelizaeusMerzbacher病;X染色體的MeCP2基因突變失活導(dǎo)致Rett綜合征[11]。在失活的X染色體中，有一部分基因因逃避失活而存在2個(gè)有活性的等位基因，使一些抑癌基因喪失功能，這是引發(fā)女性癌癥的一個(gè)重要原因[12]。

1.5 基因組印記相關(guān)疾病

基因組印記是指二倍體細(xì)胞的一對等位基因(父本和母本)只有一個(gè)可以表達(dá)，另一個(gè)因表觀遺傳修飾而沉默。已知在人體中有80多種印記基因。印記丟失導(dǎo)致等位基因同時(shí)表達(dá)或有活性的等位基因突變，均可引起人類疾病。一些環(huán)境因素，如食物中的葉酸也會破壞印記。印記丟失不僅影響胚胎發(fā)育，并可誘發(fā)出生后的發(fā)育異常。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，如IGF2基因印記丟失導(dǎo)致的Wilms瘤[13]。15號染色體的表觀遺傳異?？蓪?dǎo)致PraderWilli綜合征(PWS)和Angelman綜合征(AS)，PWS是由于突變導(dǎo)致父本表達(dá)的基因簇沉默，印記基因(如SNURF/SNRPN)在大腦中高表達(dá)所致;AS是由于母本表達(dá)的UBE3A或ATP10C基因的缺失或受到抑制所致。Beckwithweideman綜合征(BWS)是11號染色體表觀遺傳突變引起印跡控制區(qū)域甲基化的丟失，導(dǎo)致基因印記丟失引起[14]。

1.6 非編碼RNA介導(dǎo)相關(guān)疾病

功能性非編碼RNA分為長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長鏈RNA對染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變起著重要的作用。短鏈RNA對外源的核酸序列有降解作用以保護(hù)自身的基因組。小干涉RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)都屬于短鏈RNA，在人類細(xì)胞中小片段的siRNA也可以誘導(dǎo)基因沉默。miRNA能夠促使與其序列同源的靶基因mRNA的降解或者抑制翻譯，在發(fā)育的過程中起著關(guān)鍵性作用。轉(zhuǎn)錄的反義RNA可以導(dǎo)致基因的沉寂，引起多種疾病，如使地中海貧血病人的正常球蛋白基因發(fā)生甲基化。由于miRNA在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)顯著下調(diào)，P53基因可通過調(diào)控miRNA34ac的表達(dá)治療腫瘤。在細(xì)胞分裂時(shí)，短鏈RNA異常將導(dǎo)致細(xì)胞分裂異常，如果干細(xì)胞發(fā)生這種情況也可能導(dǎo)致癌癥。

2 環(huán)境表觀遺傳學(xué)

對多基因復(fù)雜癥狀性疾病來說，單一的蛋白質(zhì)編碼基因研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能解釋疾病的發(fā)生機(jī)理，需要環(huán)境與外界因素的作用才會發(fā)病。疾病是外界因素與遺傳因素共同作用的結(jié)果。流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，人類疾病與環(huán)境有明確的關(guān)系，高血壓、中風(fēng)、2型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等疾病的發(fā)病率與環(huán)境有著密切的關(guān)系[15]。特別是在發(fā)育初期，不利的環(huán)境、 營養(yǎng)的缺乏都有可能導(dǎo)致出生低體重、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育不成熟等[16]。環(huán)境與DNA甲基化的關(guān)系一旦建立，將為環(huán)境射線暴露與癌癥發(fā)生提供依據(jù)[17]。

環(huán)境污染等不利因素均有可能增加基因的不穩(wěn)定性，每個(gè)人對環(huán)境和飲食的敏感性可因先天遺傳不同而不同，環(huán)境因素與個(gè)體遺傳共同作用，決定潛在表觀遺傳疾病的危險(xiǎn)性。有人推測上述因素肯定會在我們基因組上遺留下微量的基因表遺傳學(xué)痕跡[1]。隨著年齡增長，DNA甲基化等化學(xué)修飾改變也在長時(shí)間中錯(cuò)誤積累，這也有助于解釋為什么很多疾病總是在人進(jìn)入老年后才發(fā)生。由此可見，如果改變不良生活習(xí)慣、減少環(huán)境污染，都有可能降低表觀遺傳疾病的發(fā)病率。因此研究環(huán)境與表觀遺傳改變的關(guān)系對于預(yù)防和治療人類疾病都有著重要的意義。

3 表觀遺傳學(xué)藥物

人類許多疾病都可能具有表觀遺傳學(xué)的改變，表觀遺傳學(xué)治療研究如火如荼。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多藥物可以通過改變DNA甲基化模式或進(jìn)行組蛋白的修飾等來治療疾病。目前，很多藥物處于研制階段，盡管其有效性尚未得到充分證實(shí)，但給癌癥、精神疾病以及其他復(fù)雜的疾病的治療帶來了希望。

3.1 組蛋白去乙?；敢种苿?/p>

目前發(fā)現(xiàn)的組蛋白去乙?；敢种苿?HDAC Inhibitor)有近百種。其中FK228主要作用機(jī)制是抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)組蛋白去乙?；?HDAC)活性，引起乙?；M蛋白的積聚，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、促進(jìn)細(xì)胞凋亡或分化等作用[18]。FK228單獨(dú)用藥或與其他藥物或方法聯(lián)合應(yīng)用表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用，同時(shí)還可阻礙血管生成，具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)耐藥性、調(diào)節(jié)免疫力等作用。FK228還具有治療炎癥、免疫性疾病、視網(wǎng)膜新生血管疾病及神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病的藥理學(xué)作用。

3.2 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

核苷類DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑作用機(jī)理是在體內(nèi)通過代謝形成三磷酸脫氧核苷，在DNA復(fù)制過程中代替胞嘧啶，與DNMTs具有很強(qiáng)的結(jié)合力。核苷類似物5氮雜胞苷(5azacytidine)是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的甲基化抑制劑，最初被認(rèn)為是細(xì)胞毒性物質(zhì)，隨后發(fā)現(xiàn)它可抑制DNA甲基化和使沉默基因獲得轉(zhuǎn)錄性，用于治療高甲基化的骨髓增生異常綜合征，低劑量治療白血病。其他核苷類DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有5氮2脫氧核苷(5aza2′deoxycytidine)，Zebularine(5azacytidine的衍生物)[19]，5Fluoro2′deoxycytidine，RG108，Procainamide，Psammaplins(4aminobenzoic acid衍生物)，MG98(寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制劑Procainamide可用于抗心律失常。另外在茶葉和海藻中提取的EGCG也顯示具有體外活性。臨床中應(yīng)用反義寡核苷酸對DNA甲基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行抑制正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

3.3 聯(lián)合治療

DNA甲基化抑制劑與HDAC抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療疾病可能具有協(xié)同作用。進(jìn)行表觀修飾治療后的細(xì)胞可能對于化療、干擾素、免疫治療更具有敏感性。在癌癥的治療方面，應(yīng)當(dāng)包括遺傳治療和表觀遺傳治療兩個(gè)方面，同時(shí)運(yùn)用兩種或兩種以上表觀修飾的方法對病人進(jìn)行治療對人類疾病意義重大。

3.4 其他方法

人胚胎干細(xì)胞保留有正?；蛴∮?，這些干細(xì)胞可能具有治療意義[20]。另外，在女性細(xì)胞中非活性的X染色體中存在正常的野生型基因，如果選擇正確的靶點(diǎn)，就有可能激活這個(gè)正常但是未被利用的野生型基因，從而對其進(jìn)行基因治療。有報(bào)道[21]運(yùn)用RNAi技術(shù)沉默胰島β細(xì)胞相關(guān)基因，抑制胰島淀粉樣形成可能用來治療糖尿病。短鏈脂肪酸(SCFAs)丙戊酸鈉用于抗癲癇，丁酸可用來治療結(jié)腸癌[22]等。siRNA可在外來核酸的誘導(dǎo)下產(chǎn)生，通過RNA干擾(RNAi)清除外來核酸，對預(yù)防傳染病有重要作用。目前，RNA干擾已大量應(yīng)用于包括腫瘤在內(nèi)的疾病研究，為一些重大疾病的治療帶來了新的希望。

4 結(jié) 語

從表觀遺傳學(xué)提出到現(xiàn)在，人們對表觀遺傳學(xué)與人類疾病的發(fā)生有了更深入的認(rèn)識。人類表觀基因組計(jì)劃(human epigenome proiect，HEP)已經(jīng)于2003年開始實(shí)施，其目的是要繪制出不同組織類型和疾病狀態(tài)下的人類基因組甲基化可變位點(diǎn)(methylation variable position ，MVP)圖譜。這項(xiàng)計(jì)劃可以進(jìn)一步加深研究者對于人類基因組的認(rèn)識，為表觀遺傳學(xué)方法治療人類復(fù)雜疾病提供藍(lán)圖[1]。但是，表觀遺傳學(xué)與人類生物學(xué)行為(臨床表型)有密切關(guān)系，人類對表觀遺傳學(xué)在疾病中的角色研究還處于初級階段。應(yīng)更進(jìn)一步研究表觀遺傳學(xué)機(jī)制、基因表達(dá)以及與環(huán)境變化的關(guān)系，有效減少表觀遺傳疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，努力探索這片造福人類的前沿領(lǐng)域。

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遺傳學(xué)基因突變范文第3篇

【關(guān)鍵詞】 白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜變性 夜盲 基因 遺傳學(xué)

白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜變性（retinitis punctata albescens，RPA）又稱白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜炎，是一種以眼底圓形或卵圓形的黃白色點(diǎn)狀視網(wǎng)膜改變?yōu)橹饕卣鞯某Ｈ旧w隱性遺傳性疾病，同時(shí)伴有進(jìn)行性夜盲和視野縮小[1]。該病由Mooren[2]在1882年首先提出，用以描述眼底以大量白點(diǎn)分布為主要特征的病變。在1910年Lauber[2]將這一病變分為穩(wěn)定性和進(jìn)行性兩種，將穩(wěn)定性的命名為“眼底白點(diǎn)癥”，而進(jìn)行性的則使用“白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜變性”這一名稱并長期沿用。該病發(fā)病率較低，具有家族遺傳性，也有散發(fā)病例的存在?；颊叨嘣谟啄陼r(shí)發(fā)病，雙眼對稱病變，可伴有視網(wǎng)膜色素變性（pigmentary degeneration of retinitis，RP），即同時(shí)一患者兩眼分別患這兩種眼病或在同一患眼中兼有這兩種變性。隨著病情的進(jìn)展，患眼視野緩慢的向心性縮窄，視覺電生理檢測視網(wǎng)膜電圖a、b波的振幅降低或熄滅。眼電圖波形等視網(wǎng)膜功能受損的表現(xiàn)[3-4]。

一 病因及發(fā)病機(jī)制

RPA的病因和發(fā)病機(jī)制尚未十分明確。通常為常染色體隱性遺傳，但也有常染色體顯性遺傳的報(bào)道[5]。父母多有近親聯(lián)姻史，并可與RP見于同一家族，或同一患者一眼為RP，另一眼為白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜變性，甚至同一眼底兼并有兩種特征醒的改變。推測與臨床異質(zhì)性有關(guān)。在該病的發(fā)生發(fā)展中，炎癥、中毒、血管等病變的影響也尚未排除。

二臨床表現(xiàn)

RPA的特征性臨床表現(xiàn)為：（1）視力：患者多在幼年發(fā)病，常主訴為夜盲，中心視力一般在早期無明顯損害，在病程晚期可有下降。（2）色覺障礙和視敏度下降。（3）視野缺損：隨著病情的進(jìn)展，視野里向心性的縮窄，于暗光下更為明顯，直至晚期患眼視野縮窄可成管狀。（4）眼底改變：眼視網(wǎng)膜有廣泛散布的黃白色小圓形或卵圓形點(diǎn)，白點(diǎn)的大小比較一致，形狀和邊界比較規(guī)整，分布密集且均勻。白點(diǎn)可位于視網(wǎng)膜血管的淺面、深面或同一平面；分布區(qū)域主要在后極部和赤道部，黃斑區(qū)多不受侵犯，周邊部分布漸稀疏。至病程晚期，視網(wǎng)膜可雜有不規(guī)整的黑色素變性外觀，視顏色變淡，視網(wǎng)膜血管變細(xì)[6－7]。

輔助檢查：（1）光學(xué)相干斷層掃描（OCT）：黃斑區(qū)視網(wǎng)膜，尤其是視網(wǎng)膜外核層彌漫性變薄，光感受器細(xì)胞層的分界線模糊不清，表明變性改變主要表現(xiàn)在視網(wǎng)膜外層即色素上皮層，而神經(jīng)纖維層的厚度正常[8]。（2）眼底熒光血管造影：可見雙眼視邊界清楚，眼底暴露脈絡(luò)膜大血管，眼底遍在的斑點(diǎn)處的彌漫性透見熒光以及斑塊狀的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的無灌注區(qū)，黃斑中心凹未被累及，黃斑中心凹周圍熒光增強(qiáng)，后期可因無灌注周圍毛細(xì)血管滲漏至其中而形成斑片狀滲漏熒光區(qū)，黃斑周圍有熒光積存[9]。（3）暗適應(yīng)檢查及電生理：即使延長暗適應(yīng)時(shí)間，也不能達(dá)到正常的視桿閾值，視網(wǎng)膜電圖a、b波的振幅降低或熄滅，眼電圖波形平坦等視網(wǎng)膜功能損害的表現(xiàn)。另外，國內(nèi)也有報(bào)道RPA超聲檢查也有特征性的改變：視網(wǎng)膜厚，呈不均勻中強(qiáng)回聲，表面可見彌漫點(diǎn)絮狀強(qiáng)回聲，隨眼球轉(zhuǎn)動輕微飄動，呈“蘆絮狀”改變等[9]。

三 分子遺傳學(xué)研究

RPA基因水平的研究開始于20世紀(jì)。目前已經(jīng)證實(shí)RPA的發(fā)病與視黃醛結(jié)合蛋白（retinaldehyde-binding protein 1，RLBP1）基因、視紫紅質(zhì)（rhodospsin，RHO）基因、盤膜邊緣蛋白/RDS基因等的突變有關(guān)。RPA具有遺傳異質(zhì)性和臨床異質(zhì)性，其分子遺傳學(xué)機(jī)制較復(fù)雜。已經(jīng)確定的相關(guān)致病基因的單基因定位于6p21.1－cen。

（一）RLBP1基因突變所致的RPA

RLBP1基因編碼的蛋白質(zhì)為細(xì)胞視黃醛結(jié)合蛋白，該蛋白是一種分子量為36KDa的水溶性蛋白質(zhì)，主要在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和Müller細(xì)胞中高表達(dá)，在視網(wǎng)膜感光細(xì)胞中未見表達(dá)，其功能是攜帶11－順－視黃醛作為生理性配體，并參與全反式視黃醛到11－順－視黃醛的異構(gòu)反應(yīng)，對視黃醛的代謝和色素的再生起重要作用[10]。1992年Sparkes等應(yīng)用體細(xì)胞雜交和原位雜交技術(shù)將該基因定位于15q26,1994年Intres等[11] 克隆了RLBP1基因。RLBP1基因DNA長度為11724bp，含8個(gè)外顯子，第一個(gè)外顯子完全不轉(zhuǎn)錄，第2～8個(gè)外顯子含有非轉(zhuǎn)錄區(qū)，mRNA長度為1651bp，編碼317個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。到目前為止，已經(jīng)證實(shí)有11種RLBP1基因突變與RPA的發(fā)病相關(guān)，其中有7種錯(cuò)義突變，即Arg234Trp、Arg150Gln、Arg151Trp 、Ile200Thr、Gly145Asp、Arg103Trp、和Met225Lys；2種框移突變，即Gly31缺失（GGAG－）和第八外顯子的一個(gè)堿基缺失；2種剪接位點(diǎn)的改變，即第三外顯子末堿基的GA的轉(zhuǎn)換和第三內(nèi)含子的第二堿基的TC的轉(zhuǎn)換。

Marie等[12]報(bào)道Bothnia營養(yǎng)不良與RLBP1基因突變有關(guān)。Bothnia營養(yǎng)不良是一種地方限制性疾病，主要發(fā)生在瑞典北部?；颊咧饕憩F(xiàn)為幼年時(shí)期夜盲、眼底特征性的白點(diǎn)狀改變以及黃斑區(qū)的變性。目前認(rèn)為該病屬白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜變性的一種。Marie等將來自于七個(gè)家族的20例患者進(jìn)行了編碼RLBP1的基因進(jìn)行直接測序。將相關(guān)基因定位于15q26，并且發(fā)現(xiàn)所有患者的同一基因的第7外顯子都有純合的C T的轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致Arg234Trp錯(cuò)義突變。目前還沒有證實(shí)該氨基酸的作用，但據(jù)家族中其余成員相關(guān)蛋白的高度保守性推測，該突變對蛋白質(zhì)的功能有重要的影響。Erica等[13] 在另一種早發(fā)的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良疾病，即紐芬蘭桿－錐細(xì)胞營養(yǎng)不良患者基因中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)剪接位點(diǎn)的突變。該病是白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜變性的一種。經(jīng)基因測序發(fā)現(xiàn)在該患者中有第三外顯子末堿基的GA的轉(zhuǎn)換和第三內(nèi)含子的第二堿基的TC的轉(zhuǎn)換這兩種剪接位點(diǎn)的突變，剪接位點(diǎn)的改變導(dǎo)致編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生改變，從而影響其生理功能而致病。2001年，Katsanis等[14] 的研究表明，RLBP1基因的Arg150Gln雜合突變在洛泊氏病患者中存在。在30歲以前，患者無視網(wǎng)膜色素變性和RPA的表現(xiàn)，而在40～50歲時(shí)，則逐漸表現(xiàn)出與RPA一致的病變。從而推測該基因突變可能導(dǎo)致緩慢進(jìn)行性RPA。2004年，Gerald等[15]在對來自于3個(gè)家族的5例患者進(jìn)行基因測定發(fā)現(xiàn)一例患者的RLBP1基因上有Arg151Trp和Gly31缺失（GGAG－），基因分離分析該突變是同一等位基因的復(fù)合雜合突變。RLBP1的新的突變的證實(shí)更進(jìn)一步說明了RPA的遺傳異質(zhì)性。同年，Yesim 等[16]在一例RPA患者中發(fā)現(xiàn)新的RLBP1的復(fù)合雜合突變：Gly145Asp（外顯子5，GGTGAT）和Ile200Thr（外顯子6，ATTACT）。該突變在在人、牛、鼠等相同區(qū)域都高度保守，表明這些突變會對蛋白質(zhì)功能有重要影響。推測這些在蛋白質(zhì)C－端區(qū)域非保守的改變擾亂了蛋白質(zhì)的正常功能。 2005年，Makoto等[8]報(bào)道了一例日本的RPA患者Arg103Trp和Arg234Trp的雜合突變，其父親和同胞姐妹是Arg103Trp雜合突變的攜帶者，其母親是Arg234Trp雜合突變的攜帶者，該突變在100例對照組中的等位基因中未發(fā)現(xiàn)。其中Arg234Trp是Bothnia營養(yǎng)不良型RPA的致病基因。

（二）RHO基因突變與RPA

RHO基因是最早發(fā)現(xiàn)的RP致病基因，位于人染色體3q21－24，含有4個(gè)內(nèi)含子5個(gè)外顯子[17]，基因全長6706bp。外顯子編碼含有348個(gè)氨基酸殘基的視紫紅質(zhì)。該蛋白由11－順視黃醛和視蛋白組成，其結(jié)構(gòu)高度保守，含有1個(gè)七跨膜的核心結(jié)構(gòu)域、3個(gè)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和3個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域。 視紫紅質(zhì)只在視桿細(xì)胞中專一表達(dá)，是一種高度特異性的G蛋白耦連受體，跨過細(xì)胞雙分子脂質(zhì)層，傳導(dǎo)各種細(xì)胞外信號，屬于光感受器視覺光電轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中的受體，可激發(fā)光級聯(lián)反應(yīng)，放大刺激信號并引起感光細(xì)胞超級化和突觸釋放神經(jīng)遞質(zhì)[18-21]。從1990年Dryja首次發(fā)現(xiàn)RHO基因存在基因突變以來，到目前已發(fā)現(xiàn)100多種RHO基因突變，其中90％以上是單個(gè)堿基置換的點(diǎn)突變，少數(shù)是微小缺失或插入突變，目前已知Arg234Trp錯(cuò)義突變與RPA相關(guān)[22]。Eric等在1995年在對RPA患者的視紫紅質(zhì)基因突變進(jìn)行篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)在一家患者中都又Arg135Trp突變，初步說明了該基因突變與RPA發(fā)病相關(guān)。關(guān)于RHO突變引起RPA的機(jī)理還不清楚，推測與以下因素有關(guān)：蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和構(gòu)象的改變而影響視紫紅質(zhì)蛋白向桿體外節(jié)盤膜的運(yùn)輸、突變的視紫紅質(zhì)蛋白不能正常折疊而不能整合到盤膜導(dǎo)致盤膜的不穩(wěn)定性，或者是蛋白C端的突變影響到其與動力蛋白的結(jié)合。

（三）盤膜邊緣蛋白/RDS基因

盤膜邊緣蛋白（Peripherin）是存在于脊椎動物光感受器細(xì)胞外節(jié)磨盤邊緣區(qū)的一種膜結(jié)合蛋白[23],由346個(gè)氨基酸殘基組成，有四個(gè)可能的跨膜區(qū)段，其相對分子量約39×103。在正常的視桿細(xì)胞外節(jié)中先通過其肽鏈間的二硫鍵形成同源二聚體，再與另一種叫作桿體外節(jié)盤膜蛋白（ROM1）的同源二聚體以非共價(jià)鍵連接形成盤膜蛋白四聚體。盤膜邊緣蛋白和ROM1對外節(jié)盤膜正常形態(tài)結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生與維持起重要作用。盤膜邊緣蛋白由視網(wǎng)膜變性慢基因（retinal degeneration slow，RDS）編碼，故又稱為RDS基因。盤膜邊緣蛋白/RDS基因位于6p21.2－cen，含有2個(gè)內(nèi)含子和3個(gè)外顯子。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因突變與RPA的發(fā)生有關(guān)。1993年Kajiware等[24]發(fā)現(xiàn)一例59歲的男性RPA患者有RDS基因的框架移位，其25密碼子的前2個(gè)堿基缺失，導(dǎo)致54密碼子下游堿基終止，其蛋白產(chǎn)物只有42個(gè)氨基酸殘基，而正常的蛋白產(chǎn)物有346個(gè)氨基酸殘基。該基因突變導(dǎo)致編碼的蛋白受損部位在蛋白的跨膜段，可能影響蛋白質(zhì)的構(gòu)象和功能。Hoyng等[25]發(fā)現(xiàn)該基因142密碼子的突變與RPA有關(guān)，可推測該基因的突變與RPA的表型有基因異質(zhì)性。后來，Barkur等[25]在一個(gè)家族性的RPA的基因與表型的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)RDS基因的一種錯(cuò)義突變（Gly338Asp）和兩種沉默突變（106Val和121Leu）。這些突變分別位于外顯子3和外顯子1上。而在正常對照組中未見該基因突變的發(fā)生。RDS基因突變的一個(gè)重要特點(diǎn)就是臨床異質(zhì)性，而RPA初步研究證明其基因異質(zhì)性的特點(diǎn)，故在RPA與RDS基因突變的關(guān)系上的研究顯得復(fù)雜，該疾病的發(fā)生發(fā)展還與環(huán)境因素等相關(guān)。

還有人推測RPA與載脂蛋白E基因、ROM1基因、RDH5基因、RDH8基因、RBP3基因等有關(guān)?？傊?，目前已經(jīng)確定的可導(dǎo)致RPA的基因突變有以上三種，由于異質(zhì)性使RPA的分子遺傳學(xué)機(jī)制顯得尤為復(fù)雜。RPA目前尚無有效的治療方法。對其病因和發(fā)病機(jī)制的了解，有助于該病的診斷和治療。

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遺傳學(xué)基因突變范文第4篇

一、“推斷-計(jì)算類”遺傳學(xué)題型解法

該類試題又可細(xì)分為表格推斷型、圖解推斷型和文字推斷型。試題設(shè)問呈現(xiàn)階梯式，每個(gè)小問由易到難逐漸遞進(jìn)，前一小題的作答往往為后一小題的解決奠定思維基礎(chǔ)。題干常以模式生物（人、動物、植物等）為依托，描述其表現(xiàn)型及比例或者揭示表現(xiàn)型與基因型之間的關(guān)系，要求考生有效提取關(guān)鍵信息來定位基因所處位置，推斷特定雌性或雄性個(gè)體的基因型或種類，進(jìn)而運(yùn)用數(shù)學(xué)原理（加法定律、乘法定律）求解不同個(gè)體表現(xiàn)型在一定范圍內(nèi)所占比例。

【思維建?！恳员砀瘛D解或文字形式出現(xiàn)的三類題型，其解題思維有律可循。其思維過程大致為：根據(jù)題干文字或圖表信息確定親子代關(guān)系根據(jù)親子代關(guān)系判定遺傳方式依據(jù)對應(yīng)個(gè)體的表現(xiàn)型書寫基因型依據(jù)設(shè)問要求進(jìn)行概率求解。解題的重心要放在有效信息的獲取和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪壿嬯P(guān)系遞推上，注意知識的遷移運(yùn)用，在計(jì)算概率時(shí)一定要審清題意，確定求解范圍之后再進(jìn)行計(jì)算。

1.表格推斷型

【命題立意】試題以“果蠅眼色的遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)”為背景，通過表格呈示實(shí)驗(yàn)過程，突出考查基因的自由組合定律、伴性遺傳等相關(guān)知識，意在考查考生獲取信息、分析推理和計(jì)算的能力。

二、“假設(shè)-推理類”遺傳學(xué)題型解法

該類試題主要以實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為依托，以純文字或配以圖解的形式呈現(xiàn)信息，描述多對基因?qū)Χ鄬π誀罨蛞粚π誀畹目刂?。這類試題綜合性很強(qiáng)，可分為半開放推理型和全開放推理型兩類試題。前者往往通過圖示或部分實(shí)驗(yàn)步驟作為提示來減小難度，常以符號、數(shù)字或簡單明晰的陳述性句式作答；而后者的實(shí)驗(yàn)思路和步驟都是未知的，因此需要考生更具條理化、嚴(yán)謹(jǐn)性的邏輯表述。它們共同的特點(diǎn)是情景新穎、題干中隱含信息量大，需要適當(dāng)?shù)耐诰蚺c整合，需要具有細(xì)致、嚴(yán)謹(jǐn)和靈活的思維品質(zhì)。

【思維建?！窟@兩類題型的分析思路和求解策略有章可循，都是對假說-演繹法的靈活運(yùn)用。其思維過程大致為：根據(jù)題目要求，找準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)?zāi)康囊罁?jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，提出各種假設(shè)根據(jù)各種假設(shè)，寫出基因型通過雜交推理，演繹各種假設(shè)對應(yīng)的不同結(jié)果。其中，假設(shè)的提出需要結(jié)合題干中的關(guān)鍵信息提示，并力求思維的嚴(yán)密性，避免以偏概全，同時(shí)，圖示或括號中的信息提示往往需要準(zhǔn)確利用，這對問題的解決必不可少，不要忽略。

1.半開放式推理型

【命題立意】試題以“植物不同基因?qū)Σ煌誀畹目刂啤睘榍榫?，綜合考查基因的自由組合定律、減數(shù)分裂及假說-演繹法在分析設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用，意在考查考生獲取信息的能力、分析問題的能力及設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)的能力。

【解析】本題是運(yùn)用假說-演繹法進(jìn)行思維突破的典型實(shí)例，可先從關(guān)鍵信息入手確定假設(shè)。題中給出“只有各種缺失一條染色體的植株可供選擇”，那么從圖示可知，應(yīng)選擇缺失一條2號染色體的植株，其表現(xiàn)型及對應(yīng)基因型有四種類型：a.窄葉白花植株（mr）；b.窄葉紅花植株（mR）；c.寬葉白花植株（Mr）；d.寬葉紅花植株（MR）。且題中又有隱含的關(guān)鍵信息“請?jiān)O(shè)計(jì)一步雜交實(shí)驗(yàn)”，而且“控制某一性狀的基因都缺失時(shí)，幼胚死亡”。也就是說，供選植株的類型分別同該寬葉紅花突變體（圖甲、乙、丙中的一種）進(jìn)行雜交，根據(jù)其后代的表現(xiàn)型及比例即可推知符合圖中所示的該種情況，就為供選方案；反之，則不符合題目要求。從供選植株的類型上看，可有以下四種方案進(jìn)行比較。

①該實(shí)驗(yàn)的思路。

②預(yù)期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論。

【命題立意】試題以“植物花色的多基因控制”為情景，設(shè)置多重信息，考查基因的分離定律和自由組合定律，意在考查考生從復(fù)雜信息情景中獲取有效信息的能力、規(guī)避錯(cuò)誤的能力、推理判斷的能力和設(shè)計(jì)雜交實(shí)驗(yàn)的能力。

【解析】依據(jù)題意，“在大量種植該紫花品系時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)了1株白花植株”可用基因突變予以解釋。但有兩種可能的情況：（1）該突變基因可能是突變?yōu)樵瓉砭鸵呀?jīng)出現(xiàn)過的5個(gè)白花品系中的某一對隱性基因，或者說是相當(dāng)于原先5個(gè)品系中的5對突變的隱性基因之一；（2）也可能是一種該紫花品系中另外的一對新的等位基因的突變，這次的突變與原先5個(gè)品系中的5對突變來說相當(dāng)于是第6對隱性突變，是一個(gè)全新的突變。那么，如何運(yùn)用假說-演繹法進(jìn)行分析呢？

無非是選擇兩種方案，一是選擇該白花植物的后代與顯性純合子紫花品系雜交；二是選擇該白花植物后代與上述5個(gè)白花品系雜交。如何選擇雜交對象呢？若選擇該白花植物的后代與顯性純合子紫花品系雜交，后代則只有1種全為紫花，不足以說明基因突變是原5個(gè)品系之一的突變，還是另外新基因的突變。因此，只有選擇上述5個(gè)白花品系與白花植物后代雜交，即方案二。具體分析過程如下。

假設(shè)一：若該白花植株屬于這5個(gè)白花品系之一，通過演繹推理可知，該白花植株一定與前5個(gè)白花品系之一具有相同的隱性純合基因，那么，用該白花植株的后代分別與5個(gè)白花品系雜交，則在5個(gè)雜交組合中，會有4個(gè)組合的子代為紫花，1個(gè)組合的子代為白花，這就說明該白花植株屬于5個(gè)白花品系之一。

遺傳學(xué)基因突變范文第5篇

北師大版普通高中課程標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)教科書生物《必修2》第5章第1節(jié)。

2 教材分析

2.1 教材分析

基因突變是高中生物學(xué)課程內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)是北師大版必修2“遺傳與進(jìn)化”模塊第5章“遺傳信息的改變”第1節(jié)內(nèi)容。本節(jié)內(nèi)容介紹了變異的類型、基因突變的概念、特點(diǎn)、意義、基因突變發(fā)生的原因及人工誘變在育種上的應(yīng)用。教材鐮刀型細(xì)胞貧血癥為實(shí)例實(shí)例引出基因突變現(xiàn)象，既便于學(xué)生理解，又從不同的角度分析了基因突變的概念、原因及基因突變的特點(diǎn)。

重點(diǎn)：基因突變的概念、產(chǎn)生原因、結(jié)果和基因突變的特點(diǎn)。

難點(diǎn)：歸納總結(jié)基因突變的概念和原因；基因突變與性狀的關(guān)系；變異的不定向性與總是突變?yōu)樵虻牡任换虻年P(guān)系。

前后知識的聯(lián)系：與前面DNA的結(jié)構(gòu)和堿基對的排列順序代表了遺傳信息，基因的概念和表達(dá)相聯(lián)系。與生物進(jìn)化和育種聯(lián)系。

2.2 學(xué)情分析

學(xué)生通過有絲分裂、減數(shù)分裂、遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)、基因的表達(dá)和遺傳的基本規(guī)律的學(xué)習(xí)，對生物的遺傳有了較深入的理解，對于生物的變異現(xiàn)象在生活中也有一定了解，但是對為什么會發(fā)生變化？怎樣變化？發(fā)生的變化對生物會產(chǎn)生什么影響？，還不知道。因此，根據(jù)班級學(xué)生的實(shí)際情況，在教學(xué)過程中需要聯(lián)系生活經(jīng)驗(yàn)，前面已有知識基礎(chǔ)，適時(shí)啟發(fā)，及時(shí)設(shè)疑，經(jīng)分析、歸納總結(jié)，力爭讓學(xué)生自己得出結(jié)論并理解。

3 設(shè)計(jì)思想

教學(xué)活動圍繞著對基因突變的實(shí)例展開，理解基因突變的內(nèi)涵，把握基因突變的外延、特點(diǎn)以及與生物變異和進(jìn)化的關(guān)系；強(qiáng)化核心概念的教學(xué)，注重知識與生活、實(shí)踐應(yīng)用的聯(lián)系。

4 教學(xué)目標(biāo)設(shè)計(jì)

知識目標(biāo)

4.1 概述基因突變的概念、產(chǎn)生原因和結(jié)果；

4.2 舉例說明基因突變可以自發(fā)產(chǎn)生，也可以誘發(fā)產(chǎn)生；

4.3 舉例說明基因突變有普遍性、隨機(jī)性、不定向性、自然突變頻率低和多害少利等特點(diǎn)。

能力目標(biāo)

4.3.1 自我收集資料并探究和討論，實(shí)現(xiàn)自主學(xué)習(xí)和合作學(xué)習(xí)的能力。

4.3.2 收集有關(guān)人工誘變育種、太空育種等事例，進(jìn)一步理解基因突變的特點(diǎn)，了解人工誘變在育種上的應(yīng)用。

情感態(tài)度與價(jià)值觀目標(biāo)

（1）探討生物遺傳病的發(fā)生是誘發(fā)基因突變的結(jié)果，預(yù)防遺傳病的發(fā)生。

（2）收集我國有關(guān)人工誘變的事例，培養(yǎng)學(xué)生的探究、創(chuàng)新精神和愛國情懷。

5 學(xué)法指導(dǎo)

從實(shí)例分析入手，按照認(rèn)知的規(guī)律從現(xiàn)象到概念，從宏觀到微觀來歸納總結(jié)出基因突變的概念和特點(diǎn)；利用繪圖、前后聯(lián)系以及跨學(xué)科類比等方法引導(dǎo)學(xué)生不斷地探究、思考、分析和討論，幫助學(xué)生理解基因突變概念、結(jié)果以及與性狀的關(guān)系。最后通過概念圖的形式將所學(xué)內(nèi)容進(jìn)行整合。

6 教學(xué)過程

導(dǎo)入：

設(shè)疑：自然界生物多種多樣，子代性狀與親代相似的叫遺傳，同時(shí)又有子代性狀與親代不同的。這種現(xiàn)象在遺傳學(xué)上稱為什么呢？

（學(xué)生思考）――變異

提問：在生活中既有父母單眼皮而生了個(gè)是雙眼皮的女兒，也有武漢一愛美的女性通過手術(shù)整形將自己變成了美女，這是否變異？這種性狀的改變能否傳遞給后代呢？

（學(xué)生思考）――是，前者能，后者不能

（教師展示圖片，聯(lián)系前面生物表現(xiàn)型與基因型、環(huán)境的關(guān)系）學(xué)生活動：學(xué)生觀察圖片并分析討論。

教師總結(jié)并板書：變異分為不可遺傳的變異（僅由環(huán)境因素引起的性狀改變）和可遺傳的變異，包括基因突變、基因重組和染色體變異。

這節(jié)課我們來探討學(xué)習(xí)可遺傳變異中的基因突變。

板書：第5章 遺傳信息的改變

第1節(jié) 基因突變

教師介紹鐮刀型細(xì)胞貧血癥的發(fā)現(xiàn)過程，聯(lián)系到細(xì)胞呼吸探討貧血的原因，再展示正常紅細(xì)胞與鐮刀型細(xì)胞貧血癥患者的紅細(xì)胞圖片，證實(shí)鐮刀型紅細(xì)胞攜帶氧氣的能力不足，聯(lián)系血紅蛋白的作用進(jìn)一步推測血紅蛋白結(jié)構(gòu)可能不同。

1956年，英格拉姆等人分析，發(fā)現(xiàn)正常的血紅蛋白和鐮刀型細(xì)胞的血紅蛋白有一個(gè)肽段的位置不同?；脽粽故菊：彤惓Ｑt蛋白分子的部分氨基酸順序。

正?！i氨酸―組氨酸―亮氨酸―蘇氨酸―脯氨酸―谷氨酸―谷氨酸―賴氨酸―

異?！i氨酸―組氨酸―亮氨酸―蘇氨酸―脯氨酸―纈氨酸―谷氨酸―賴氨酸―

設(shè)疑：

1、哪個(gè)氨基酸發(fā)生了改變？氨基酸的種類和排列順序由什么來決定？

2、密碼子的堿基排列順序又由什么決定？

3、鐮刀型細(xì)胞貧血癥的直接原因是？根本原因是？

教師總結(jié)：鐮刀型細(xì)胞貧血癥直接原因是血紅蛋白的一個(gè)氨基酸發(fā)生了替換，根本原因是基因中一個(gè)堿基對的替換導(dǎo)致基因結(jié)構(gòu)的改變。

設(shè)疑： 聯(lián)系DNA的結(jié)構(gòu)思考除了堿基對的替換外，還有哪些變化會引起基因結(jié)構(gòu)的改變？基因結(jié)構(gòu)改變一定會導(dǎo)致性狀改變嗎？

（學(xué)生思考討論并回答）――堿基對的增添或缺失

類比理解：遺傳物質(zhì)DNA一樣不同的堿基（A G C T）排列順序代表不同的信息。與英文句子由一個(gè)個(gè)字母組成，如有這樣一個(gè)英文句子“The cat sat on the mat”。隨機(jī)叫一小組的同學(xué)抄下來，每位同學(xué)可隨意的替換或增添或減少字母，最后讓學(xué)生看變后的意思是否改變，又是否一樣，體會基因突變的方式和根本原因。

練習(xí)：就下面已經(jīng)給出正常的DNA分子的堿基序列，分析當(dāng)堿基分別發(fā)生如下變化時(shí)，翻譯成的氨基酸序列將如何變化？ （1）第1個(gè)位點(diǎn)上的堿基A被堿基G或堿基C所替代；（2）第5個(gè)位點(diǎn)上的T發(fā)生了缺失；第5、6兩個(gè)堿基發(fā)生缺失；第4、5、6三個(gè)堿基都發(fā)生缺失；（3）第5個(gè)位點(diǎn)和第6個(gè)位點(diǎn)之間插入一個(gè)堿基A；插入兩個(gè)堿基A、C；插入三個(gè)堿基A、C、G。

問題：從中你能得出哪些結(jié)論？

（1）DNA分子中發(fā)生堿基對的替換、增添或缺失，都能引起基因結(jié)構(gòu)的改變。

（2）堿基對的替換不一定會引起氨基酸排列順序的改變。

（3）缺失或增加1個(gè)堿基或2個(gè)堿基比缺失3個(gè)堿基的影響大。

1、概念

由于DNA分子中堿基對的增添、缺失或改變都會引起基因結(jié)構(gòu)改變。因此，基因突變的實(shí)質(zhì)就是基因結(jié)構(gòu)的改變。

引入下一知識內(nèi)容：DNA的結(jié)構(gòu)具有穩(wěn)定性，復(fù)制會解旋為單鏈，那么什么時(shí)候容易發(fā)生基因突變呢？

2、時(shí)期：有絲分裂間期和減數(shù)第一次分裂間期

癌癥就是原癌基因與抑癌基因的發(fā)生突變逐漸的結(jié)果，在生活中有什么因素容易引發(fā)發(fā)生基因突變呢？

物理因素：在強(qiáng)日光照射下容易得皮膚癌；在醫(yī)院放射室工作的醫(yī)生容易得癌癥等；

化學(xué)因素：咸菜等腌制食品必須檢測亞硝酸鹽的含量，亞硝酸鹽含量過多可能會致癌等）

教師總結(jié)誘發(fā)基因突變的因素：

3、引起基因突變的因素

1、外因：

（1）物理因素：紫外線、X射線、中子流、激光等；

（2）化學(xué)因素：亞硝酸鹽、堿基類似物等；

（3）生物因素：某些病毒、細(xì)菌的代謝產(chǎn)物等。

2、內(nèi)因： DNA復(fù)制過程中出錯(cuò)。

4、基因突變的結(jié)果：

（1）產(chǎn)生新基因，是變異的根本來源。

（2）總是突變?yōu)樵虻牡任换颍ㄔ谌旧w上的位置和控制對象沒變）。

（3）基因突變生物性狀不一定改變（密碼子的簡并性）。

5、基因突變的特點(diǎn)：

自然界中，肝炎病毒會突變；動物、植物、真核、原核等都能突變。說明基因突變在生物界中是廣泛存在的。

（1）：普遍性

資料：幾種生物不同基因的自然突變率

生物名稱 突變類型 突變頻率 單 位

大腸桿菌 組氨酸缺陷型 2×10 ―6 每個(gè)配子的突變頻率

玉米 皺縮種子 1×10 ―6 每個(gè)配子的突變頻率

果蠅 白眼 4×10 ― 5 每個(gè)配子的突變頻率

學(xué)生分析：各種生物的突變頻率的數(shù)量級別在10―5到10―6，說明突變頻率極低。

（2）基因突變的低頻性――DNA具有穩(wěn)定性

展示4個(gè)幻燈片，引導(dǎo)探究：殘翅果蠅、短腿安康羊、玉米白化苗、圖片。

（3）：基因突變的隨機(jī)性

基因突變可以發(fā)生在生物個(gè)體發(fā)育的任何時(shí)期；可以發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)不同的DNA分子上；同一DNA分子的不同部位。

（4）：基因突變的不定向性和可逆性。

以基因A為例，它不但可以突變成為a1，而且還可能突變?yōu)閍2、a3等一系列的等位基因。如：控制果蠅野生型紅眼的基因（w+）可以突變成白眼（w），也可以突變成杏色眼（wa）、淺黃色眼（wb）、櫻紅色眼（wc）。

（5）基因突變多害少利性――可能破壞與環(huán)境協(xié)調(diào)

引導(dǎo)學(xué)生思考分析：生物發(fā)生的基因突變一般是利少害多不是絕對的，取決于環(huán)境。

教師說明：一個(gè)物種在漫長的進(jìn)化歷程中，由許多個(gè)體構(gòu)成物種，生物發(fā)生的基因突變是不少的，其中也有不少的有利變異，所以可以促進(jìn)生物的進(jìn)化是很有意義的。

6、基因突變的意義和應(yīng)用

基因突變是新基因產(chǎn)生的途徑，是生物變異的根本來源，是生物進(jìn)化的原始材料。

應(yīng)用一：在培育農(nóng)作物新品種方面的應(yīng)用。

舉例：我國培育的太空椒、“黑農(nóng)五號”大豆等。

學(xué)生思考：（1）為什么選擇萌發(fā)的種子或幼苗（分裂旺盛）

（2）太空遨游后的種子是否都發(fā)生了突變？是否都變得更好了？是否按人們希望的方向在變？已變好的又是否會變回去呢？

歸納總結(jié)：應(yīng)用二：在為生物育種方面的應(yīng)用。