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表觀遺傳學(xué)研究范文第1篇

    1 DNA甲基化和組蛋白乙?；?/p>

    1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA復(fù)制以后,在DNA甲基化酶的作用下,將S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基轉(zhuǎn)移到DNA分子中胞嘧啶殘基的第5位碳原子上,隨著甲基向DNA分子的引入,改變了DNA分子的構(gòu)象,直接或通過(guò)序列特異性甲基化蛋白、甲基化結(jié)合蛋白間接影響轉(zhuǎn)錄因子與基因調(diào)控區(qū)的結(jié)合。目前發(fā)現(xiàn)的DNA甲基化酶有兩種:一種是維持甲基轉(zhuǎn)移酶;另一種是重新甲基轉(zhuǎn)移酶。

    1.2 組蛋白乙?；?染色質(zhì)的基本單位為核小體,核小體是由組蛋白八聚體和DNA纏繞而成。組蛋白乙?；?a href="http://www.rqylqx.com/haowen/268936.html" target="_blank">表觀遺傳學(xué)修飾的另一主要方式,它屬于一種可逆的動(dòng)態(tài)過(guò)程。

    1.3 DNA甲基化與組蛋白乙?；年P(guān)系 由于組蛋白去乙?；虳NA甲基化一樣,可以導(dǎo)致基因沉默,學(xué)者們認(rèn)為兩者之間存在串?dāng)_現(xiàn)象。

    2 表觀遺傳學(xué)修飾與惡性腫瘤耐藥

    2.1 基因下調(diào)導(dǎo)致耐藥 在惡性腫瘤中有一些抑癌基因和凋亡信號(hào)通路的基因通過(guò)表觀遺傳學(xué)修飾的機(jī)制下調(diào),并與化療耐藥有關(guān)。其中研究比較確切的一個(gè)基因是hMLH1,它編碼DNA錯(cuò)配修復(fù)酶。此外,由于表觀遺傳學(xué)修飾造成下調(diào)的基因,均可導(dǎo)致惡性腫瘤耐藥。

    2.2 基因上調(diào)導(dǎo)致耐藥 在惡性腫瘤中,表觀遺傳學(xué)修飾的改變也可導(dǎo)致一些基因的上調(diào),包括與細(xì)胞增殖和存活相關(guān)的基因。上調(diào)基因FANCF編碼一種相對(duì)分子質(zhì)量為42000的蛋白質(zhì),與腫瘤的易感性相關(guān)。2003年,Taniguchi等證實(shí)在卵巢惡性腫瘤獲得耐藥的過(guò)程中,FANCF基因發(fā)生DNA去甲基化和重新表達(dá)。另一個(gè)上調(diào)基因Synuclein-γ與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。同樣,由表觀遺傳學(xué)修飾導(dǎo)致的MDR-1基因的上調(diào)也參與卵巢惡性腫瘤耐藥的形成。

    3 表觀遺傳學(xué)修飾機(jī)制在腫瘤治療中的應(yīng)用

    3.1 DNA甲基化抑制劑 目前了解最深入的甲基化抑制劑是5-氮雜脫氧胞苷(5-aza-dc)。較5-氮雜胞苷(5-aza-C)相比,5-aza-dc首先插入DNA,細(xì)胞毒性比較低,并且能夠逆轉(zhuǎn)組蛋白八聚體中H3的第9位賴氨酸的甲基化。有關(guān)5-aza-dc治療卵巢惡性腫瘤的體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明,它能夠恢復(fù)一些沉默基因的表達(dá),并且可以恢復(fù)對(duì)順柏的敏感性,其中最引人注目的是hMLH1基因。有關(guān)地西他濱(DAC)治療的臨床試驗(yàn),研究結(jié)果顯示,結(jié)果顯示:DAC是一種有效的治療耐藥性復(fù)發(fā)性惡性腫瘤的藥物。 3.2 HDAC抑制劑 由于組蛋白去乙?；腔虺聊牧硪粰C(jī)制,使用HDAC抑制劑(HDACI)是使表觀遺傳學(xué)修飾的基因重新表達(dá)的又一策略。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu),可將HDACI分為短鏈脂肪酸類(lèi)、氯肟酸類(lèi)、環(huán)形肽類(lèi)、苯酸胺類(lèi)等4類(lèi)。丁酸苯酯(PB)和丙戊酸(VPA)屬短鏈脂肪酸類(lèi)。PB是臨床前研究最深入的一種HDACI,在包括卵巢惡性腫瘤在內(nèi)的實(shí)體腫瘤(21例)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中有3例患者分別有4~7個(gè)月的腫瘤無(wú)進(jìn)展期,其不良反應(yīng)是短期記憶缺失、意識(shí)障礙、眩暈、嘔吐。因此,其臨床有效性仍有待于進(jìn)一步在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中確定。在VPA的臨床試驗(yàn)中,Kuendgen等在對(duì)不同類(lèi)型血液系統(tǒng)腫瘤中使用VPA進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示,不同的患者有效率差異甚遠(yuǎn)。辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)是氯肟酸類(lèi)中研究較深入的一種HDACI。其研究表明,體內(nèi)使用安全劑量SAHA時(shí),可有效抑制生物靶點(diǎn),發(fā)揮抗腫瘤活性。大量體外研究結(jié)果顯示,聯(lián)合使用DNA甲基化抑制劑和HDACI會(huì)起到更明顯的協(xié)同作用。

    3.3 逆轉(zhuǎn)耐藥的治療 Balch等使用甲基化抑制劑—5-aza-dc或zebularine處理卵巢惡性腫瘤順柏耐藥細(xì)胞后給予順柏治療,發(fā)現(xiàn)此細(xì)胞對(duì)順柏的敏感性分別增加5、16倍。在臨床試驗(yàn)中,Oki等將DAC和伊馬替尼(imatinib)聯(lián)合使用治療白血病耐藥患者,結(jié)果說(shuō)明,應(yīng)用表觀遺傳學(xué)機(jī)制治療惡性腫瘤確實(shí)可以對(duì)化療藥物起到增敏作用,并且在一定范圍內(nèi)其療效與體內(nèi)表觀遺傳學(xué)的改變呈正比。Kuendgen和Pilatrino等對(duì)HDACI和化療藥物的給藥順序進(jìn)行研究,結(jié)果顯示,在使用VPA達(dá)到一定血清濃度時(shí)加用全反式維甲酸可增加復(fù)發(fā)性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的臨床緩解率,這可能與VPA引起的表觀遺傳學(xué)改變?cè)黾踊颊邔?duì)藥物的敏感性有關(guān)。

    4 展望

    總的來(lái)說(shuō),應(yīng)用表觀遺傳學(xué)修飾機(jī)制治療腫瘤具有良好的應(yīng)用前景,與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合來(lái)逆轉(zhuǎn)耐藥,將給攻克惡性腫瘤等疾病帶來(lái)新的希望。

    參 考 文 獻(xiàn)

表觀遺傳學(xué)研究范文第2篇

>> 成癮相關(guān)記憶的表觀遺傳學(xué)機(jī)制 愈肝顆粒對(duì)大鼠肝癌的抵制作用及其表觀遺傳學(xué)機(jī)制 自身免疫疾病的表觀遺傳學(xué) 表觀遺傳學(xué)的研究進(jìn)展 表觀遺傳學(xué)與人類(lèi)健康 表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展 表觀遺傳學(xué)與食管癌相關(guān)性研究進(jìn)展 表觀遺傳學(xué)調(diào)控的研究現(xiàn)狀及其存在的問(wèn)題 表觀遺傳學(xué)在抗腫瘤領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀及前景 研究生《表觀遺傳學(xué)》課程的教學(xué)改革與探索 表觀遺傳學(xué)在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用 表觀遺傳學(xué)標(biāo)記在急性白血病微小殘留病檢測(cè)中的臨床意義 急性髓細(xì)胞白血病表觀遺傳學(xué)的靶向性和個(gè)體化治療策略 淺析表觀遺傳學(xué)在高中生物課程中的教育價(jià)值及其實(shí)現(xiàn) 神奇的遺傳學(xué) 遺傳學(xué)的未來(lái) 表觀遺傳學(xué)有助解釋妊娠高血壓 關(guān)于遺傳學(xué)教學(xué)的思考 遺傳學(xué)中的數(shù)學(xué)思想 遺傳學(xué)的概率計(jì)算 常見(jiàn)問(wèn)題解答 當(dāng)前所在位置：l）。有很多基于亞硫酸氫鹽（bisulfite）處理DNA的檢測(cè)啟動(dòng)子甲基化的方法，其原理是亞硫酸氫鹽修飾將去甲基化的胞嘧啶轉(zhuǎn)化為尿嘧啶，但留下甲基化的胞嘧啶不變。在隨后通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴(kuò)增CpG區(qū)域時(shí)，尿嘧啶被轉(zhuǎn)化到胸腺嘧啶，而從甲基化的胞嘧啶則在此過(guò)程之中保持不變。甲基化和去甲基化的胞嘧啶之間的區(qū)別可能是胞嘧啶和胸腺嘧啶之間的區(qū)別，最初甲基化的程度可以由Pyrosequencing TM技術(shù)計(jì)算。最近亞硫酸氫鹽測(cè)序、（定量）甲基化特異性PCR（MSP， methylation-specific PCR）、甲基化敏感單克隆核苷酸引物延伸（Ms-SNuPE，methylation-sensitive single nucleotide primer extension）等技術(shù)也普遍用于基因的甲基化測(cè)定。另有一些技術(shù)可以用于研究全基因組染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變。例如利用特異性識(shí)別甲基化胞嘧啶的抗體進(jìn)行免疫沉淀實(shí)驗(yàn)，后進(jìn)行質(zhì)譜測(cè)定；另一方面也利用DNA結(jié)合蛋白抗體或組蛋白的特異性修飾抗體，進(jìn)行染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP，chromatin immunoprecipitation）測(cè)定，后進(jìn)行DNA測(cè)序。更新的技術(shù)可以結(jié)合芯片，進(jìn)行高通量的實(shí)驗(yàn)設(shè)定。

迄今為止，有關(guān)于神經(jīng)性疼痛模型的表觀遺傳學(xué)研究數(shù)量并不是很多。從以往的研究報(bào)道來(lái)看，DNA甲基化、組蛋白乙?；头蔷幋aRNA的調(diào)控模式在神經(jīng)性疼痛的發(fā)生、發(fā)展及其維持的各個(gè)環(huán)節(jié)都有發(fā)生非常明顯的改變并發(fā)揮著極其重要的作用。在未來(lái)的研究中，我們將進(jìn)一步的探索表觀遺傳學(xué)參與神經(jīng)性疼痛的調(diào)控的分子機(jī)制，研究相關(guān)的修飾程序是如何帶來(lái)了持久而長(zhǎng)期的痛覺(jué)異常和痛覺(jué)過(guò)敏的，并為以后進(jìn)一步的深入研究神經(jīng)慢性病理性疼痛是如何發(fā)生、發(fā)展與維持打下基礎(chǔ)，并為其后續(xù)的控制、治療提供新的作用靶點(diǎn)。

*通訊作者：陳恒玲

參考文獻(xiàn)

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表觀遺傳學(xué)研究范文第3篇

2012年，他的研究被《科技日?qǐng)?bào)》列為一周（8月27日―9月2日）國(guó)際要聞報(bào)道（2012-09-03二版）；2012年，他的研究發(fā)表在影響因子高達(dá)25.9的《細(xì)胞―干細(xì)胞》上；2012年，美國(guó)Yale大學(xué)干細(xì)胞中心的NataliaB.Ivanova教授在CelStemCel上為他的研究撰寫(xiě)的評(píng)論指出：“本研究極大地?cái)U(kuò)展了目前我們對(duì)于干細(xì)胞自我更新和分化的分子機(jī)制的知識(shí)，為深入理解染色質(zhì)修飾機(jī)制及其在胚胎干細(xì)胞自我更新和分化中的調(diào)控機(jī)理提供了重要的線索，并為今后進(jìn)行新的、令人激動(dòng)的進(jìn)一步研究鋪平了道路。”

2012年，他是閃耀表觀遺傳學(xué)的新星，他是李相芝。

一項(xiàng)成果引來(lái)關(guān)注

表觀遺傳學(xué)（Epigenetics）指的是在不改變基因的核苷酸序列的基礎(chǔ)上，可以通過(guò)基因修飾，蛋白質(zhì)修飾及蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、DNA和其他分子的相互作用而影響遺傳基因的調(diào)節(jié)，并且通過(guò)細(xì)胞分裂和增殖周期而遺傳的新興學(xué)科。表觀遺傳修飾通過(guò)DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、以及非編碼RNA等調(diào)控方式來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的控制，在正常的細(xì)胞增殖、分化、干細(xì)胞維持自我更新、定向分化、胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生、發(fā)展、機(jī)體正常代謝調(diào)節(jié)等過(guò)程中，起著非常關(guān)鍵的作用。因此，深入研究表觀遺傳學(xué)，對(duì)于維持正常機(jī)體發(fā)育、腫瘤發(fā)生發(fā)展、治療和預(yù)防都具有重要的指導(dǎo)和實(shí)踐意義。

2012年，李相芝教授的一項(xiàng)研究成果受到人們的廣泛關(guān)注，使這位在表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域默默耕耘十幾年的科學(xué)家從幕后實(shí)驗(yàn)室走了出來(lái)，成為世人矚目的焦點(diǎn)，盛贊之下，他卻依然默默無(wú)聞的進(jìn)行著自己喜愛(ài)的科學(xué)研究，波瀾不驚。

這一年，李相芝教授與美國(guó)密歇根大學(xué)竇亞麗教授合作，系統(tǒng)研究了組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶MOF對(duì)于胚胎干細(xì)胞核心轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的分子機(jī)制。研究表明MYST家族組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶MOF是胚胎干細(xì)胞核心轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵調(diào)控因子。盡管以往的研究表明組蛋白乙酰化在維持胚胎干細(xì)胞多能性中起著重要作用，但其調(diào)控機(jī)制仍然知之甚少。研究表明MOF作為干細(xì)胞多能性的關(guān)鍵調(diào)控因子Nanog的共激活因子介導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄激活功能，維持干細(xì)胞多能性相關(guān)基因以及主要的分化、發(fā)育調(diào)控基因的表達(dá)。MOF不僅具有維持胚胎干細(xì)胞的自我更新的能力，也就是自我復(fù)制更多胚胎干細(xì)胞的能力；同時(shí)還確保胚胎干細(xì)胞的多能性，即胚胎干細(xì)胞正確的分化為體內(nèi)各種組織細(xì)胞的能力。

李相芝教授表示，本研究利用Mof，Pcls轉(zhuǎn)基因小鼠，基因敲除小鼠闡明組蛋白修飾對(duì)基因表達(dá)調(diào)控的影響；明確組蛋白修飾調(diào)控在白血病，乳腺癌等腫瘤的發(fā)生發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移中的作用；并發(fā)現(xiàn)新的組蛋白修飾因子，探明組蛋白修飾與DNA甲基化之間相互作用的分子機(jī)制，鑒定一些具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的腫瘤診斷及治療的新的分子靶標(biāo)；發(fā)現(xiàn)針對(duì)乳腺癌、白血病等腫瘤的有效治療靶點(diǎn)。為乳腺癌和白血病等腫瘤的預(yù)防、診斷、治療提供分子標(biāo)志及藥物靶標(biāo)。

一種堅(jiān)持令人佩服

然而，眾所周知，科研工作是一項(xiàng)長(zhǎng)期且艱苦的腦力勞動(dòng)，沒(méi)有人能夠隨隨便便成功，每一個(gè)成功者的背后，都有著數(shù)不清的汗水和淚水。

在這項(xiàng)成果發(fā)表之前，李相芝教授從在日本千葉大學(xué)醫(yī)學(xué)院/理化學(xué)研究所免疫與過(guò)敏研究中心（RIKEN?RCAI）跟隨著名的表觀遺傳學(xué)、發(fā)育生物學(xué)家古關(guān)明彥攻讀博士學(xué)位開(kāi)始，取得博士學(xué)位之后在美國(guó)密歇根大學(xué)病理系跟隨著名的表觀遺傳學(xué)家YaliDou教授做博士后研究，到現(xiàn)在十多年間，他一直從事著干細(xì)胞、個(gè)體發(fā)育、腫瘤發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳學(xué)調(diào)控研究，在表觀遺傳學(xué)調(diào)控研究方面撒下了辛勤的汗水，積累著豐富經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)也取得了豐碩成果。

近5年來(lái)，李相芝教授已在國(guó)際權(quán)威期刊（CellStemCel，MolecularCel，Mol.CellBiol.，Development，RNA，Epigenetics，Blood等）上發(fā)表十余篇高學(xué)術(shù)水平SCI論文，被引用200余次，尤其分別發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊CellStemCel及MolecularCel上的論文受到了國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注和專(zhuān)家高度評(píng)價(jià)。

2011年8月，山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院從美國(guó)密歇根大學(xué)引進(jìn)李相芝博士為齊魯青年學(xué)者特聘教授。在談到自己在山東大學(xué)工作的情況時(shí)，李相芝教授說(shuō)在山大的一年多時(shí)間里，無(wú)論是學(xué)校領(lǐng)導(dǎo)還是醫(yī)學(xué)院、細(xì)胞生物學(xué)研究所的領(lǐng)導(dǎo)都給了他很大的幫助和自由的學(xué)術(shù)空間。他們“不會(huì)過(guò)多地限制我該做什么，不會(huì)特別看重我是否能在短期內(nèi)出成果，剛開(kāi)始我主要是將大量精力放在建設(shè)實(shí)驗(yàn)室，培養(yǎng)研究生基本技能，和本科、研究生及留學(xué)生教學(xué)等方面；同時(shí)抽時(shí)間憑興趣做一些實(shí)驗(yàn)，雖然取得的成果有限，但過(guò)得很充實(shí)、很有意義?！?/p>

正是這種寬松的環(huán)境令李相芝教授的科研工作有了突破性進(jìn)展，也正是這種學(xué)術(shù)氛圍，讓李相芝教授能發(fā)現(xiàn)令干細(xì)胞保持“干性”的關(guān)鍵蛋白，也正是這一關(guān)鍵蛋白對(duì)干細(xì)胞治療疾病的潛力的發(fā)揮至關(guān)重要。

表觀遺傳學(xué)研究范文第4篇

關(guān)鍵詞 骨髓增生異常綜合征 表觀遺傳學(xué) DNA甲基化 組蛋白去乙?；?/p>

中圖分類(lèi)號(hào)：R979.19 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2013）03-0013-04

Current status of epigenetic targeting treatment of myelodysplastic syndrome

DING Qianqian*， CHEN Qinfen**

（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT DNA methylation and histone deacetylation are the important part of epigenetics abnormalities of myelodysplastic syndrome （MDS）. Currently epigenetically active drugs， including DNA methyltransferase inhibitors and histone deacetylase inhibitors， have become a novel targeting epigenetic modifiers therapy in MDS field. This review summarizes the current status of epigenetic treatment of MDS in order to provide reference information for clinical practice.

KEY WORDS myelodysplastic syndrome； epigenetics； DNA methylation； histone deacetylation

表觀遺傳學(xué)（epigenetics）是研究基因的核苷酸序列不發(fā)生改變、但基因的表達(dá)發(fā)生了可遺傳的變化的一門(mén)遺傳學(xué)分支學(xué)科?！癳pigenetics”一詞最早由Waddington于1942年提出[1]，是一種與遺傳學(xué)（genetics）相對(duì)應(yīng)的概念，主要研究基因型和表型的關(guān)系。Holiday[1]在1987年對(duì)表觀遺傳學(xué)作出了更為系統(tǒng)的論述，即指“沒(méi)有DNA序列變化、但可遺傳的基因表達(dá)改變”。表觀遺傳學(xué)的分子機(jī)制包括DNA甲基化（DNA methylation）、組蛋白修飾（histone modification）、染色質(zhì)重塑（chromatin remodeling）和RNA干擾（RNA interference）4種。骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome， MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特點(diǎn)是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少和造血功能衰竭，可高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia， AML）轉(zhuǎn)化。MDS的發(fā)生是一個(gè)多因素、多步驟的過(guò)程，除有一系列的細(xì)胞遺傳學(xué)改變外，表觀遺傳學(xué)的異常在MDS的發(fā)病機(jī)制中也起著非常重要的作用。由于表觀遺傳改變具有可逆性，故能逆轉(zhuǎn)表觀遺傳異常的藥物成為近年MDS治療的新策略[2]。

MDS的表觀遺傳異常主要涉及DNA甲基化和組蛋白去乙?；╤istone deacetylation）等。DNA甲基化由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase， DNMT）催化；組蛋白乙酰化則受兩種作用相反的酶即組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferase， HAT）和組蛋白去乙酰酶（histone deacetylase， HDAC）的調(diào)控[3]。抑癌基因的DNA甲基化或組蛋白去乙?；瘯?huì)導(dǎo)致抑癌基因的靜默，與MDS的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。DNMT抑制劑和HDAC抑制劑的臨床應(yīng)用不僅為MDS治療提供了新的手段，而且也為其他腫瘤的治療提供了借鑒，因?yàn)楸碛^遺傳異常也普遍存在于其他實(shí)體或非實(shí)體腫瘤中[4]。

1 DNMT抑制劑治療MDS

甲基化異常是最常見(jiàn)、也是目前研究得最多的腫瘤表觀遺傳改變。腫瘤細(xì)胞DNA在基因啟動(dòng)子區(qū)域的CpG島的高度甲基化會(huì)改變?nèi)旧|(zhì)的構(gòu)象、抑制基因的轉(zhuǎn)錄，從而使基因表達(dá)靜默。迄今為止，美國(guó)FDA共批準(zhǔn)過(guò)兩個(gè)具有表觀遺傳療效的藥物用于MDS的治療，它們分別是阿扎胞苷（azacytidine， 即5-氮雜胞苷， 5-AZA）和地西他濱（decitabine， 即5-氮雜-2’-脫氧胞苷， DAC）[5]。這兩個(gè)藥物均為核苷類(lèi)DNMT抑制劑，可通過(guò)磷酸化后摻合到基因組DNA中與DNMT形成共價(jià)復(fù)合物、抑制DNMT與DNA結(jié)合而發(fā)揮轉(zhuǎn)甲基活性、最終誘導(dǎo)DNA去甲基化[3，6]。

1.1 5-AZA

5-AZA于1963年被合成，此后曾進(jìn)行用于治療AML的臨床研究并被證明有效[7]，2004年5月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于MDS治療[8]，是第一個(gè)靶向表觀遺傳的DNMT抑制劑，批準(zhǔn)依據(jù)是一項(xiàng)代號(hào)為“美國(guó)癌癥與白血病研究組B（Cancer and Leukemia Group B， CALGB）9221”的隨機(jī)、對(duì)照臨床研究數(shù)據(jù)[8-10]。該研究納入191例《國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（International Prognostic Scoring System， IPSS）》評(píng)分為高危、中危-2和中危-1并伴進(jìn)行性血細(xì)胞減少的MDS患者，比較了5-AZA與最佳支持治療（best supportive care， BSC）的療效。結(jié)果顯示，接受5-AZA皮下注射75 mg/（m2·d）共7 d、每4周重復(fù)1個(gè)療程治療患者的生活質(zhì)量明顯改善、輸血需求明顯減少且高危MDS患者向AML轉(zhuǎn)化或死亡的時(shí)間明顯延遲。在另一項(xiàng)代號(hào)為“AZA-001”的國(guó)際多中心、平行、開(kāi)放試驗(yàn)中，358例高危MDS患者被隨機(jī)分成5-AZA治療組和傳統(tǒng)治療（BSC、小劑量阿糖胞苷、強(qiáng)誘導(dǎo)化療）組。結(jié)果顯示，5-AZA組患者的總生存期明顯改善：5-AZA組和傳統(tǒng)治療組的中位生存期分別為24.5和15個(gè)月（p＝0.000 1），2年生存率分別為51%（42.1%～58.8%）和26%（18.7%～34.3%）。5-AZA組的完全緩解率達(dá)17%、總有效率為49%，均優(yōu)于傳統(tǒng)治療組[11]。這些數(shù)據(jù)表明，5-AZA治療可有效延長(zhǎng)高危MDS患者的總生存期及進(jìn)展至AML或死亡的時(shí)間。5-AZA治療也可有效延長(zhǎng)老年高危MDS患者的總生存期及進(jìn)展至AML或死亡的時(shí)間[12]。Musto等[13]回顧性分析了74例接受5-AZA治療的低?；蛑形?1 MDS患者的情況，發(fā)現(xiàn)總反應(yīng)率為45.9%，其中64例患者經(jīng)4個(gè)療程治療后的總反應(yīng)率為51.6%、中位反應(yīng)時(shí)間為6個(gè)月、中位隨訪15個(gè)月時(shí)的生存率為71.0%，證明5-AZA治療不僅可以延緩高危MDS進(jìn)展、而且對(duì)低危MDS患者也有一定的療效。

美國(guó)FDA批準(zhǔn)的5-AZA治療方案原為皮下注射75 mg/（m2·d）共7 d、每4周重復(fù)1個(gè)療程，至少連續(xù)用4個(gè)療程；2007年1月，美國(guó)FDA又批準(zhǔn)了5-AZA的經(jīng)靜脈內(nèi)給藥方案[14]。5-AZA已于2010年被美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)發(fā)表的《臨床實(shí)踐指南》列為對(duì)中危-2和高危MDS患者有Ⅰ類(lèi)證據(jù)的優(yōu)選治療藥物[15]，是中危和高危MDS、尤其是不能耐受化療的老年MDS患者的重要治療選擇。

1.2 DAC

5-AZA是DAC的一種前體藥物。DAC于1964年被合成，在體外的去甲基化作用較5-AZA高30倍以上，最初亦用于AML治療研究[7]。對(duì)DAC的研究幾乎與5-AZA同時(shí)進(jìn)行[4]。DAC在高劑量時(shí)有細(xì)胞毒作用、在低劑量時(shí)有去甲基化作用，治療MDS有劑量低和毒性低的優(yōu)勢(shì)[16]。DAC于2006年5月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于中危-2和高危MDS治療，是第2個(gè)靶向表觀遺傳的DNMT抑制劑，批準(zhǔn)依據(jù)是一項(xiàng)代號(hào)為“NCT 00071799”的在美國(guó)和加拿大共22家醫(yī)院的臨床中心進(jìn)行的國(guó)際多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)納入358例高危MDS患者，結(jié)果顯示與BSC組相比，DAC治療組的總緩解率和總改善率明顯更高，且有8%患者的細(xì)胞遺傳學(xué)改善，說(shuō)明DAC可以改變MDS的病程[11，17]。2008年9月，中國(guó)國(guó)家食品與藥品監(jiān)督管理局也批準(zhǔn)DAC用于中危-2和高危MDS治療[18]。

DAC的治療方案有3 d和5 d方案兩種，分別是每8小時(shí)經(jīng)靜脈內(nèi)輸注（＞3 h）1次15 mg/m2連用3 d、每6周為1個(gè)療程和每天經(jīng)靜脈內(nèi)輸注（＞1 h）20 mg/m2連用5 d、每4周為1個(gè)療程。5 d方案的耐受性和治療反應(yīng)率均更好，常見(jiàn)不良反應(yīng)是骨髓抑制、惡心和皮疹等（存在個(gè)體差異）。低危MDS患者接受DAC每天皮下注射20 mg/m2連用3 d或每周3次治療也可獲得良好的療效[19]。

2 HDAC抑制劑治療MDS

組蛋白修飾比DNA甲基化復(fù)雜得多，包括組蛋白的乙?；?、磷酸化、甲基化、泛素化、糖基化、二磷酸腺苷核糖基化和羰基化等，其中研究得最多的是乙?；?。染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄狀態(tài)依賴于組蛋白編碼，HDAC在染色質(zhì)構(gòu)象改變中也起部分作用。組蛋白尾部賴氨酸殘基的局部修飾會(huì)影響染色質(zhì)的構(gòu)象和轉(zhuǎn)錄。通常，組蛋白賴氨酸殘基的乙酰化與轉(zhuǎn)錄激活狀態(tài)的染色質(zhì)（常染色質(zhì)）相關(guān)，而組蛋白的去乙酰化與轉(zhuǎn)錄失活狀態(tài)的染色質(zhì)（異染色質(zhì)）相關(guān)[20]。組蛋白的磷酸化主要影響信號(hào)傳導(dǎo)通路中相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。組蛋白的乙酰化和磷酸化都是可逆的，但組蛋白的甲基化一直被認(rèn)為是不可逆的過(guò)程。組蛋白甲基化和DNA甲基化會(huì)聯(lián)合作用和共同參與基因靜默，并通過(guò)DNA復(fù)制而傳遞下去[21]。鑒于組蛋白乙?；哂锌赡嫘缘奶卣鳎壳癕DS的表觀遺傳藥物除DNMT抑制劑外還有HDAC抑制劑。

HDAC抑制劑是通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和（或）凋亡、調(diào)控細(xì)胞周期而使靜默的抑癌基因重新表達(dá)的[22-23]。HDAC抑制劑可依化學(xué)結(jié)構(gòu)分為4類(lèi)：①短鏈脂肪酸類(lèi)物質(zhì)，如丙戊酸（valproic acid）、丁酸酯類(lèi)物質(zhì)；②異羥肟酸（氧肟酸）類(lèi)物質(zhì)，如曲古抑菌素A、伏立諾他（vorinostat）、LBH589/LAQ824、PXD101；③環(huán)肽類(lèi)物質(zhì)，如FK228、縮酚酸肽；④苯甲酰胺類(lèi)物質(zhì)，如地那林（tacedinaline）、MS-275[23-25]。20世紀(jì)90年代以來(lái)，越來(lái)越多的HDAC抑制劑被發(fā)現(xiàn)及用于血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤的治療研究。新型HDAC抑制劑可在小劑量、低濃度下誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和選擇性凋亡，抗腫瘤譜廣且對(duì)正常細(xì)胞無(wú)毒性。其中，丁酸酯類(lèi)物質(zhì)是第一類(lèi)得到驗(yàn)證的HDAC抑制劑；vorinostat于2006年10月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于皮膚T細(xì)胞淋巴瘤治療，是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的HDAC抑制劑[25]。

2001年起，HDAC抑制劑開(kāi)始被用于MDS治療研究。Kuendgen等[26]用丙戊酸聯(lián)合全反式維甲酸治療MDS，低危、中危-1、中危-2和高危MDS組的總反應(yīng)率分別為8%、11%、22%和50%，治療反應(yīng)主要見(jiàn)于低危核型組。其他HDAC抑制劑苯丁酸酯（phenylbutyrate）、縮酚酸肽、LBH589、vorinostat和MS-275也在進(jìn)行治療MDS的Ⅰ或Ⅱ期臨床試驗(yàn)，盡管反應(yīng)率較DNMT抑制劑低，但顯示有良好的安全性[26]。丙戊酸是一種抗癲癇藥，在抗癲癇有效治療濃度時(shí)表現(xiàn)出很強(qiáng)的HDAC抑制活性，國(guó)內(nèi)研究也顯示其治療MDS有效[27-28]。

3 表觀遺傳藥物的聯(lián)合治療

基于DNA甲基化和組蛋白修飾對(duì)抑癌基因靜默的共同作用，推測(cè)DNMT抑制劑和HDAC抑制劑聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)有良好的協(xié)同作用。近年來(lái)進(jìn)行的DNMT抑制劑5-AZA或DAC聯(lián)合HDAC抑制劑丙戊酸或苯丁酸酯治療MDS的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，總反應(yīng)率為54%、完全反應(yīng)率為22%[25]。Gore等[29]發(fā)現(xiàn)，在治療的第1個(gè)療程就有與治療相關(guān)的DNA甲基化逆轉(zhuǎn)。但也有研究指出，合用丙戊酸并未提高療效。Issa等[30]用DAC聯(lián)合或不聯(lián)合丙戊酸治療67例MDS和AML患者，發(fā)現(xiàn)是否合用丙戊酸對(duì)療效沒(méi)有顯著影響，推測(cè)這可能與DNA高甲基化水平僅部分通過(guò)組蛋白去乙?；禄蜢o默有關(guān)。當(dāng)然，這些臨床試驗(yàn)的病例數(shù)還偏少，最終結(jié)論仍待進(jìn)一步的更大規(guī)模的臨床隨機(jī)試驗(yàn)的揭示。

4 結(jié)語(yǔ)

作為一種靶向治療手段，表觀遺傳藥物治療MDS這種難治性惡性克隆性疾病有一定的療效和優(yōu)勢(shì)，今后的研究將著重于表觀遺傳藥物的理想劑量及治療方案、表觀遺傳藥物的精確作用機(jī)制、是否有可用于預(yù)測(cè)療效或耐藥的生物標(biāo)記以及新藥開(kāi)發(fā)等方面。5-AZA的口服前體藥物2’，3’，5’-三乙?；?5-阿扎胞苷（2’，3’，5’-triacetyl-5-azacitidine， TAC）目前已經(jīng)完成動(dòng)物試驗(yàn)，即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)。作為5-AZA的前體藥物，持續(xù)口服TAC可使患者持續(xù)暴露于小劑量、低毒性的5-AZA治療中，有利于延緩DNA低甲基化作用并減緩MDS向AML的進(jìn)展[31]。

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表觀遺傳學(xué)研究范文第5篇

不過(guò)，你不用擔(dān)心啥事兒都在出生前就被注定好了，因?yàn)榛虿⒎悄堋耙谎远鴽Q”。

拉馬克主義的復(fù)興

在物種進(jìn)化論上，一直有兩個(gè)山頭：拉馬克主義和達(dá)爾文主義。

拉馬克主義認(rèn)為獲得性遺傳是生物進(jìn)化的主要?jiǎng)恿Α１热纾洪L(zhǎng)頸鹿的脖子之所以能變得像現(xiàn)在這么長(zhǎng)，是因?yàn)殚L(zhǎng)頸鹿的先輩為了吃樹(shù)頂上的葉子，脖子越伸越長(zhǎng)，并通過(guò)獲得性遺傳把長(zhǎng)脖子傳給了下一代，即“用進(jìn)廢退”。

達(dá)爾文主義則堅(jiān)持物種是通過(guò)生存競(jìng)爭(zhēng)把不利的基因從物種的基因庫(kù)中淘汰，從而達(dá)到整體進(jìn)化的效用的。比如：在長(zhǎng)頸鹿這個(gè)類(lèi)群中，既有長(zhǎng)脖子的，也有短脖子的。但是長(zhǎng)脖子的更容易吃到樹(shù)頂?shù)臉?shù)葉，其存活和繁衍能力比短脖子的大。天長(zhǎng)日久，長(zhǎng)脖子的長(zhǎng)頸鹿越來(lái)越多，于是長(zhǎng)頸鹿的脖子就“變長(zhǎng)”了，即“優(yōu)勝劣汰”。

然而，當(dāng)孟德?tīng)柕陌l(fā)現(xiàn)震驚世人后，大家驚覺(jué)拉馬克主義的理論經(jīng)不起孟德?tīng)栠z傳學(xué)的檢驗(yàn)。于是，在其后相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，拉馬克主義對(duì)達(dá)爾文主義完敗。好在天無(wú)絕人之路，漸漸地，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)有些自然界的現(xiàn)象和實(shí)驗(yàn)結(jié)果無(wú)法用達(dá)爾文主義的理論解釋?zhuān)麄儗⒛抗廪D(zhuǎn)向了塵封已久的拉馬克主義。經(jīng)反復(fù)思考、驗(yàn)證，一種全新的拉馬克主義誕生了，它就是表觀遺傳學(xué)。表觀遺傳是指DNA序列不發(fā)生變化，但基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的改變。這種改變是細(xì)胞內(nèi)除了遺傳信息以外其他可遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變，且能在發(fā)育和細(xì)胞增殖過(guò)程中穩(wěn)定傳遞。簡(jiǎn)而言之，環(huán)境可以改變基因。

難以辯駁的證據(jù)

當(dāng)然，單純的理論是無(wú)法說(shuō)服嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)家的。隨著與表觀遺傳學(xué)有關(guān)的研究深入展開(kāi)，各種有趣的自然證據(jù)開(kāi)始呈現(xiàn)在科學(xué)家眼前。

人們所熟悉的蜜蜂即是一個(gè)典型事例。當(dāng)蜂群需要新的蜂后時(shí)，它們就隨便挑個(gè)幼蟲(chóng)喂蜂王漿。喝著喝著，工蜂胚子就成了一代蜂后。通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，蜂王漿中有一種名為10-羥基癸烯酸的脂肪酸，該脂肪酸很可能是組蛋白去乙?；敢种苿．?dāng)幼蟲(chóng)攝入蜂王漿后，體內(nèi)的DNA胞嘧啶-5-甲基轉(zhuǎn)移酶3（簡(jiǎn)稱(chēng)Dnmt3）被去除，幼蟲(chóng)的卵巢組織迅速擴(kuò)增，通向蜂后寶座之路暢通無(wú)阻。

不僅是食物，母體的行為也可能導(dǎo)致表觀遺傳。加拿大的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，有一些母鼠會(huì)表現(xiàn)出高層次的育兒行為，比如舔舔幼崽，為它們梳理毛發(fā)。可另一些母鼠卻沒(méi)有那么“慈祥”或者很少展現(xiàn)這種母愛(ài)。那些經(jīng)“慈愛(ài)”的母鼠照料過(guò)的幼鼠長(zhǎng)大后，表現(xiàn)出了強(qiáng)大的好奇心和探索精神，而沒(méi)能攤上一個(gè)“好母親”的幼鼠長(zhǎng)大以后往往對(duì)陌生環(huán)境充滿警懼。有趣的是，如果把一些“懶惰母親”的后代送到“勤勞母親”身邊撫養(yǎng)，這些幼鼠長(zhǎng)大后也具備“養(yǎng)母”子女的特質(zhì)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，“懶惰母親”的孩子在一個(gè)編碼糖皮質(zhì)激素受體的基因的調(diào)節(jié)序列上，有更多的DNA產(chǎn)生了甲基化修飾。這種過(guò)多的甲基化修飾，減少了皮質(zhì)醇的生產(chǎn)，加劇了幼鼠對(duì)壓力的反應(yīng)，使得它們更加焦慮和恐懼。

類(lèi)似的證據(jù)還有不少，很多植物在表觀遺傳方面甚至表現(xiàn)得更為突出。為了更具有說(shuō)服力，不少科學(xué)家將眼光轉(zhuǎn)向了人類(lèi)自身。

令人驚奇的研究

近年來(lái)，隨著研究的深入，科學(xué)家在人體多個(gè)領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)了表觀遺傳的現(xiàn)象。

一項(xiàng)針對(duì)羅馬尼亞孤兒院的長(zhǎng)期追蹤研究指出，孩童時(shí)期的壓力，會(huì)反映在他們的DNA中。在公立孤兒院中長(zhǎng)大的小孩和在領(lǐng)養(yǎng)家庭長(zhǎng)大的小孩相比，染色體末端的端粒較短。該研究追蹤了136名6~30個(gè)月大的孤兒，其中隨機(jī)的一半孤兒被安排到領(lǐng)養(yǎng)家庭，另一半則留在孤兒院?？茖W(xué)家在他們6歲后收集了DNA樣本，并測(cè)量端粒長(zhǎng)度。結(jié)果顯示，孤兒在4歲半前，如果有較多時(shí)間生活在孤兒院中，則端粒長(zhǎng)度較短。如今人們已知，端粒長(zhǎng)短與人的壽命、糖尿病和老年癡呆癥密切相關(guān)?？磥?lái)，孩童時(shí)期的壓力竟能影響人的一生！

還有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，美國(guó)和英國(guó)的孕婦普遍采用的低糖高蛋白飲食法很可能是導(dǎo)致兩國(guó)孩子肥胖的“禍?zhǔn)住?，因?yàn)檫@種飲食法向胎兒發(fā)送了“饑餓”的信號(hào)，而孩子出生后卻發(fā)現(xiàn)這個(gè)世界并不缺少食物。對(duì)數(shù)百名孕婦及其孩子的跟蹤研究顯示，采用低糖高蛋白飲食法的孕婦的孩子體內(nèi)名為RXRα的基因甲基化程度更高，脂肪比例也更高。