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      暗淡無光

      前言:想要寫出一篇令人眼前一亮的文章嗎?我們特意為您整理了5篇暗淡無光范文,相信會為您的寫作帶來幫助,發(fā)現(xiàn)更多的寫作思路和靈感。

      暗淡無光范文第1篇

      我依然不相信你離開的事實,因為我知道,你還要履行承諾,娶我做你的新娘。

      你還記得嗎?我們小時候的事。如果你不記得了,我一件一件講給你聽,好嗎?

      我當時比你高好多,而且也比你有力,所以每次吃東西,我嘴上說平分,一人一半,實際上,我比你大好多。因為我比你厲害很多,所以你只是默默地吃著,默默的忍耐。

      那是一年前你的生日,你拿著我小時候尿床的照片.我為了把那張照片搶回來,答應(yīng)你把蛋糕分兩份,你的比我大。你上當了,把照片給我后,我把蛋糕切成一份大一份小,大的還是被我吃了。你當時臉蛋氣鼓鼓地,讓我想再逗你一次。

      ……

      那是兩年前的夏末,我跟你說起我家旁邊的櫻花樹。那棵櫻花樹不會凋謝,四季都開放。

      那一次,我?guī)闳タ礄鸦?。我還沒想出贊美櫻花的詞,你就先爬上櫻花樹,摘下一片櫻花瓣,埋在了樹下的土里。我問你為什么,你笑而不語。同時,你又摘了好幾片櫻花瓣,讓我埋在土里。

      第二天,你拿來了兩個透明色的首飾盒,一個是藍色,一個是粉色。又爬上櫻花樹,摘了許多花瓣,平均分成兩份,分別裝在兩個首飾盒里。然后拿兩把小小的鎖,把兩個首飾盒都鎖上了。又把那個粉色的首飾盒送給了我,說這是我們兩個之間的約定,之間的秘密。

      ……

      還有一次,我們和父母去參加我阿姨的結(jié)婚典禮。當時,我看著阿姨身上穿著的婚紗,心里十分期盼,期盼自己也可以穿上這樣美麗的婚紗。你看出了我的期盼,對我說:“等長大后,我讓你穿上比這件還美的婚紗,做我的新娘,好不好?”我想到可以穿上比阿姨身上的更美的婚紗,高興地合不上嘴,一口答應(yīng)了。

      ……

      頓時,我的眼睛濕潤了。你不是說過要娶我做你的新娘嗎?怎么現(xiàn)在我傷心了你也不來安慰下?

      你曾指著天空,問我:“你知道那片天空為什么這樣光彩奪目嗎?”我搖頭。你又繼續(xù)說:“因為有我們來點綴。”可是現(xiàn)在呢?你不在了……

      曾經(jīng)那片光彩奪目的天空……

      早已變成……

      暗淡無光范文第2篇

      關(guān)鍵詞:半胱氨酸蛋白酶 組織蛋白酶K 量子力學(xué)/分子力學(xué)(QM/MM)

      中圖分類號:R969.1 文獻標識碼:A 文章編號:1674-098X(2014)04(b)-0097-04

      The Mechanism of Inhibition of Cysteine Protease

      ZHAO Yunfei

      (School of Life Science, Tsinghua University, Beijing)

      Abstract: Cysteine protease is a vital enzyme for human metabolism and involved in a proteolysis reaction in human body. However, over-expressed cysteine proteases can cause serious diseases such as osteoporosis and breast cancer. Nitrile-based inhibitors are newly-discovered substrates as well as drugs which can inhibit cysteine proteases with high efficiency and low side-effects. However, the mechanism of inhibition remains unknown. This paper illustrates a novel computational calculation performed by quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) to resolve this mechanism. We find a stepwise mechanism whereby the deprotonated anionic sulfur atom from cysteine of the active site of Cathepsin K attacks a nitrile containing substrate to form an intermediate structure, followed by a deprotonation reaction to form a lower energy product state structure, and therefore, this mechanism of inhibition of cysteine protease has been resolved.

      Keywords: Cysteine protease Cathepsin K quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM)

      1 概況

      半胱氨酸酶作為六大酶類之一,廣泛存在于各種生物有機體內(nèi),如病毒、細菌、原生動物、植物和哺乳動物[1],主要參與人體新陳代謝和蛋白質(zhì)的水解。近年來,人類成功的從植物中提取出半胱氨酸酶作為藥物治療腸內(nèi)蠕蟲的感染[2]。它對結(jié)籽期內(nèi)植物的生長和人類骨骼的發(fā)育起著至關(guān)重要的作用。

      半胱氨酸酶的蛋白質(zhì)水解途徑如圖1所示。它的催化位點由一個帶硫基的半胱氨酸基團和一個組氨酸基團組成[3]。盡管蛋白質(zhì)的水解過程是不可逆的,但在一些特定的條件下,蛋白質(zhì)會通過一系列轉(zhuǎn)錄后的修飾,使得原先的不可逆變成可逆。

      組織蛋白酶是半胱氨酸酶家族中的一類,可細分成組織蛋白酶B、C、F、H、K、L1、O、S、W和Z。組織蛋白酶K將作為半胱氨酸酸酶的代表被本文所研究,因為其主要參與了人體的骨吸收作用[4]并首次發(fā)現(xiàn)于兔子的破骨細胞中,且同樣大量產(chǎn)生于人體的破骨細胞。過程如圖2所示。

      組織蛋白酶K的功能在于通過水解人體膠原蛋白和彈性蛋白達到骨質(zhì)破壞的作用,此功能在人體骨骼生長時起著至關(guān)重要的作用。組織蛋白酶K的缺失會導(dǎo)致骨質(zhì)的脆性增大,病人容易患致密性成骨不全癥[5]。相反,過量的產(chǎn)生組織蛋白酶K會侵蝕骨基質(zhì)蛋白,如骨橋蛋白、骨粘連蛋白、膠原蛋白I和II,導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松[6]。同時,過量的組織蛋白酶K會大大增加得乳腺癌的風(fēng)險,并因此血液中組織蛋白酶K濃度的檢測已作為診斷乳腺癌的重要指標之一,因為破骨細胞對膠原蛋白的破壞有助于癌細胞的增長和擴散[7]且乳腺癌細胞也能夠大量產(chǎn)生過量的組織蛋白酶K。

      2 理論與模型

      以前的化學(xué)家利用塑料制的棍子來為自己搭建化學(xué)分子式的3D模型。如今我們利用基于經(jīng)典物理學(xué)和量子力學(xué)原理的軟件來設(shè)計最優(yōu)化的分子結(jié)構(gòu)模型,例如一個化學(xué)分子中鍵與鍵之間的夾角,以及原子與原子之間的距離,都可以通過計算使得分子的空間結(jié)構(gòu)最優(yōu)化(分子結(jié)構(gòu)式能量最低)。計算機模型的介入對于我們研究反應(yīng)速度極快的酶反應(yīng)過程中的不穩(wěn)定中間體和過度狀態(tài)帶來巨大的幫助,因為到目前為止,對于酶反應(yīng)過程中的中間體的分子3D結(jié)構(gòu),在實驗室條件下還無法觀測。

      分子力學(xué)(MM)是基于經(jīng)典物理學(xué)的理論,用于闡述分子結(jié)構(gòu)式的空間結(jié)構(gòu)和分子勢能的計算。在MM的計算原理中,因為它忽略了分子系統(tǒng)中電子和原子核之間的相互作用,所以它不能夠用于計算化學(xué)反應(yīng)中有鍵與鍵的斷裂或形成的分子勢能。但是它仍然可以精確的計算出大分子量(由上千原子組成)的分子結(jié)構(gòu)式。

      量子力學(xué)(QM)相對于分子力學(xué)而言,它更側(cè)重于計算出電子和原子核之間的相互作用力。量子力學(xué)/分子力學(xué)(QM/MM)的計算方法則可以精確的計算出酶分子在反應(yīng)過程中任意階段的分子勢能的變化。因為它將酶分子的勢能分開單獨計算,活性催化位點(反應(yīng)過程中包含大量分子鍵的斷裂和形成,原子數(shù)量一般在60個左右)利用QM來計算,而其余惰性分子區(qū)域(包括包裹在酶分子周圍的水分子)則采用MM計算方法。

      目前,半胱氨酸抑制劑主要可分為羰基類化合物、腈基類化合物和其它與半胱氨酸酶非共價結(jié)合類抑制物。半胱氨酸酶抑制劑的發(fā)展史可以被認為是與半胱氨酸酶的不可逆結(jié)合到可逆結(jié)合。盡管非共價結(jié)合抑制物已經(jīng)被廣泛發(fā)現(xiàn),但大多數(shù)都屬于多肽大分子化合物,由于它們的大分子量和大體積以至于它們的抑制效果非常不好。不可逆結(jié)合類抑制物曾在過去一段時間內(nèi)非常流行,因為此類化合物具有極強的靶向型并被多篇研究報道以及市場化。然而近期我們發(fā)現(xiàn)此類藥物在長期服用的情況下會導(dǎo)致免疫性和抗原性的并發(fā)癥。所以,研究人員越來越傾向于研究新型的小分子可逆抑制型化合物。

      腈基類化合物作為小分子、共價結(jié)合類抑制劑具有極為優(yōu)越的高效、低毒效果受到人們青睞,但其抑制機理從未被揭示。本研究將利用計算機模型計算的方法,證實我們假設(shè)的腈基類化合物的抑制機理的可行性(圖3所示)。

      3 結(jié)論

      我們通過對腈基類化合物與組織蛋白酶K的結(jié)合物系統(tǒng)進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化后,得到的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)(QM部分)如圖4所示;能量掃描結(jié)構(gòu)圖像如圖5所示。

      通過對圖5所得到的結(jié)構(gòu)能量掃描圖的分析,其符合生化反應(yīng)的能量變化規(guī)律。且我們通過QM/MM計算方式,系統(tǒng)成功的得到我們想要的最優(yōu)化的系統(tǒng)反應(yīng)中間態(tài)。充分證明了我們設(shè)想的腈基類化合物的抑制機理的可行性(圖3)。其中我們設(shè)計的新型腈基類抑制底物具有臨床研究價值。

      4 實驗部分

      首先,我們使用Gaussian View軟件去設(shè)計最初的一種腈基類抑制化合物,再通過UB3LYP(6-31G)計算程序?qū)衔锓肿咏Y(jié)構(gòu)進行優(yōu)化,優(yōu)化前后的分子空間結(jié)構(gòu)如圖6所示。我們發(fā)現(xiàn)優(yōu)化后的分子能量(kcal mol-1)比優(yōu)化前低(ΔE= -1838.6),說明優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)比優(yōu)化前穩(wěn)定的多。

      其次,我們從PDB文件(1U9V)中刪除原先的抑制分子IHE,利用Chimera軟件將新設(shè)計的化合物底物插入到原先IHE分子的位置,堵住組織蛋白酶K的催化位點(由CYS 25和HIS 162組成)(圖7)?;赒M/MM的理論,利用Multilayer Onion Model計算方法我們將CYS 25中的硫原子設(shè)為中心點,與之長度為8 Angstroms的空間內(nèi)包含的所有原子設(shè)定為QM區(qū)域,共有底物、HIS 162、CYS 25、ALA 163、GLY 64和GLY 65包含在QM區(qū)域內(nèi)。其余都設(shè)定為MM區(qū)域(包含3160個原子)。用程序UB3LYP(6-31G)優(yōu)化QM區(qū)域。用程序UFF優(yōu)化MM區(qū)域。再利用CHARMM軟件向最新優(yōu)化后的PDB文件中加入水分子,將整個體系包含在直徑為60 Angstroms的水球內(nèi),如圖8所示。

      最后,我們將加入水分子后的大系統(tǒng)通過之前同樣的Multilayer Onion Model計算方法將系統(tǒng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化,得到最終的能量最低的產(chǎn)物狀態(tài)(C),隨后我們依照圖3的反應(yīng)式往回通過掃描式計算的方法得到中間態(tài)的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。首先,我們切斷帶有腈基集團底物上的N-H鍵,并同時縮小H 3248和與之相鄰的組氨酸集團(HIS 162)的N 2361之間的距離,通過輸入指令:

      3248 2361 S 10 -0.05

      表明我們?nèi)藶橥ㄟ^10個反應(yīng)步驟(步步使用Multilayer Onion Model計算方法進行系統(tǒng)優(yōu)化)縮小H 3248和N 2361的距離,每一步的縮小距離是0.05 angstroms。我們得到掃描式計算中能量最高點的系統(tǒng)結(jié)構(gòu)(TSB)和能量最低點的系統(tǒng)結(jié)構(gòu)(B)。所有原子的數(shù)值標記都根據(jù)原始GJF文件。

      我們隨之將系統(tǒng)結(jié)構(gòu)B依照圖三的反應(yīng)式繼續(xù)往回通過同樣的掃描計算式方法,首先切斷中間底物(腈基化合物)的C-S鍵,并同時增大S 367與之相鄰的半胱氨酸基團(CYS 25)的C 3249之間的距離,通過輸入指令:

      3249 367 S 10 0.1

      表明我們?nèi)藶橥ㄟ^10個反應(yīng)步驟(步步使用Multilayer Onion Model計算方法進行系統(tǒng)優(yōu)化)增加S 367和C 3249的距離,每一步的增加距離是0.1 angstroms。

      最終,我們從結(jié)合物C逆計算得到產(chǎn)物A、TSA、B、TSB的結(jié)構(gòu)如圖9所示。

      參考文獻

      [1] Barrett, A. In Proteinase Inhibitors; Barrett, A., Salvesen, G., Eds.; Elsevier: Amsterdam, 1986-3-22.

      [2] Sharma, A.; Padwal-Desai, S.; Ninjoor, V. Biochem. Biophys., Res. Commun. 1989, 159, 464-471.Scottk. Thompson, Stacie M. Halbert, Mary J. Bossard[J].Proc, Natl. Acad, Sci, USA, 1997,94:14249-14254.

      [3]Garnero P, Sornary-Rendu E, Chapuy MC, Delmas PD. J. Bone Miner Res. 1996; 11: 337-49.Andrew D. Morley, Peter W. Kenny[J].Bioorg. Med. Chem. Lett.,2009,19:1658-1661.

      [4] Le Gall C, Bellahcene A, Bonnelve E, Cancer Res[J].2007,67(20): 9894-902.

      [5] Jiaqiang Cai,Craig Jamieson, Jennifer Moir,et al.Cathepsin K inhibitors,2000-2004,Expert. Opin.Ther[J].2005,15(1):33-48.

      暗淡無光范文第3篇

      一切都那么暗淡

      像失去了色彩

      只有單調(diào)的黑

      可當你迎面而來

      所經(jīng)之處都那么亮

      像畫家的調(diào)色盤

      給人彩色的美

      只因你的到來

      暗淡無光的黑夜——

      那么明亮

      星星點綴的夜幕

      使人在里面徜徉

      街上的燈紅酒綠

      像無夜城般

      ??!夜里的光

      你在黑暗中那么突兀

      有那么和諧的——

      暗淡無光范文第4篇

      2、出頭之日:出頭:擺脫困境等。指從困厄、冤屈、壓抑的處境中擺脫出來的日子。

      3、妨功害能:壓抑陷害有功有能的人。

      4、愁云慘淡:慘淡:暗淡。原指陰沉沉的云層遮得天色暗淡無光。也用以形容使人感到憂愁、壓抑的景象或氣氛。

      5、吐氣揚眉:形容受壓抑的心情得以舒展而感到快意。

      暗淡無光范文第5篇

      1、惴惴不安:惴:憂愁、恐懼。形容因害怕或擔(dān)心而不安。

      2、悶海愁山:憂愁如山,苦悶似海。形容愁悶象山一樣大,象海一樣深,無法排遣。

      3、愁腸九轉(zhuǎn):指重重憂愁縈繞心懷。

      4、以樂慆憂:樂:快樂。以娛樂度過憂患。比喻以快樂的方式來掩飾憂愁。

      5、休戚相關(guān):休:歡樂,吉慶;戚:悲哀,憂愁。憂喜、福禍彼此相關(guān)聯(lián)。形容關(guān)系密切,利害相關(guān)。

      6、視丹如綠:丹:紅。把紅的看成綠的。形容因過分憂愁而目視昏花。

      7、萬慮千愁:千、萬:形容多。指憂愁思慮非常多。

      8、愁眉不展:展:舒展。由于憂愁而雙眉緊鎖。形容心事重重的樣子。

      9、愁顏不展:展:舒展。心里憂愁,雙眉緊鎖。形容心事重重的樣子。

      10、鼉憤龍愁:鼉:揚子鱷。如鼉憤怒,如龍憂愁。比喻樂曲的情調(diào)悲憤。

      11、虱多不癢:債欠多了反而不憂愁。比喻困難成堆,認為反正一時解除不了,也就不去愁它了。

      12、額蹙心痛:極度憂愁傷心的樣子。

      13、雨泣云愁:淚下如雨,愁多如云。形容憂愁深重。

      14、多病多愁:形容人體弱多病,感情脆弱,容易憂愁苦悶。舊時常形容才子佳人的嬌弱體態(tài)。

      15、如有隱憂:憂:愁苦,憂愁。象心中有說不出的憂愁一樣。

      16、玉慘花愁:形容女子憂愁的樣子。

      17、愁緒如麻:憂愁的思慮像麻一樣煩亂。形容煩愁之極。

      18、唯食忘憂:食:吃飯;憂:憂愁。人生要經(jīng)歷許多愁苦,只有在吃飯時可以暫時忘卻。

      19、日坐愁城:愁城:比喻為憂愁所包圍。整天沉浸在愁苦之中。

      20、坐臥不安:坐著躺著都不安寧。形容因憂愁恐懼而不安的樣子。

      21、酒澆壘塊:壘塊:指心里郁積著的憂愁、氣憤。指用喝酒的方式來消去心中的愁悶。

      22、憂心忡忡:忡忡:憂慮不安的樣子。形容心事重重,非常憂愁。

      23、破愁為笑:猶言轉(zhuǎn)憂為喜。由憂愁轉(zhuǎn)為歡喜。

      24、憂心如醉:憂愁痛苦的情態(tài)就像喝醉了酒一樣。

      25、伯慮愁眠:伯慮:國名;愁:憂愁。伯慮國的人憂慮睡眠。形容太過憂慮。

      26、疚心疾首:疚:久病,憂慮。因歉疚而內(nèi)心不安。心中不安,頭痛腦脹。形容十分悲痛憂愁或不安。

      27、遷客騷人:遷客:被貶謫到外地的官吏;騷人:詩人。貶黜流放的官吏,多愁善感的詩人。泛指憂愁失意的文人。

      28、人無遠慮,必有近憂:慮:考慮;憂:憂愁。人沒有長遠的考慮,一定會出現(xiàn)眼前的憂患。表示看事做事應(yīng)該有遠大的眼光,周密的考慮。

      29、相關(guān)休戚:休:歡樂,吉慶;戚:悲哀,憂愁。憂喜、福禍彼此相關(guān)聯(lián)。形容關(guān)系密切,利害相關(guān)。

      30、無慮無思:猶言無憂無慮。沒有一點憂愁和顧慮。

      31、獨坐窮山,放虎自衛(wèi):窮:沒有出路。獨自坐在沒有出路的深山里,放出老虎來護衛(wèi)自己。比喻獨自為憂愁所包圍。

      32、眼淚洗面:形容憂愁悲傷,淚流滿面。

      33、眉頭不伸:形容憂愁煩悶的樣子。

      34、云愁霧慘:形容暗淡無光的景象。多比喻令人憂愁苦悶的局面。

      35、獨坐愁城:愁:憂愁。獨自坐在憂愁的城中。比喻獨自為憂愁所包圍。

      36、柔腸寸斷:柔軟的心腸一寸一寸地斷開。形容女子的憂愁苦悶。

      37、排憂解難:排除憂愁,解除困難。

      38、慢易生憂:慢:疏慢;易:輕易;憂:憂愁。疏慢輕易必然壞事,因而產(chǎn)生憂愁。

      39、消愁釋悶:釋:解除。消除憂愁,排解郁悶

      40、樂以忘憂:由于快樂而忘記了憂愁。形容非??鞓贰?/p>

      41、愀然不樂:愀然:憂愁的樣子。臉上憂愁嚴肅,心中不愉快。

      42、愁云慘淡:慘淡:暗淡。原指陰沉沉的云層遮得天色暗淡無光。也用以形容使人感到憂愁、壓抑的景象或氣氛。

      43、愁腸寸斷:愁腸:憂思縈繞的心腸。愁得腸子都斷成一段段的。形容憂愁到了極點。

      44、排愁破涕:排:推開;涕:淚水。推開憂愁,收住淚水。形容變憂愁為歡悅。

      45、眉頭不展:展:舒展。緊皺著眉頭,愁悶不樂的樣子。形容憂愁煩悶的樣子。

      46、鰲憤龍愁:如鼉憤怒,如龍憂愁。比喻樂曲的情調(diào)悲憤。

      47、怊怊惕惕:怊怊:悵惘;惕惕:憂懼。形容人憂愁感傷,失意惆悵。

      48、樂而忘憂:高興得忘記了憂愁。

      49、債多不愁:債欠多了反而不憂愁。比喻困難成堆,認為反正一時解除不了,也就不去愁它了。

      50、分憂代勞:分擔(dān)憂愁,代替操勞。

      51、憂心如搗:憂愁得像有東西在搗心一樣。形容十分焦急。

      52、愁眉苦目:愁眉:緊皺眉頭。愁苦的樣子。形容人憂愁苦惱。

      53、愁云慘霧:形容暗淡無光的景象。()多比喻令人憂愁苦悶的局面。

      54、自貽伊戚:貽:遺留;伊:此;戚:憂愁,悲哀。比喻自尋煩惱,自招憂患。

      55、休戚是同:休:喜慶;戚:憂愁。憂喜、福禍彼此相關(guān)聯(lián)。形容關(guān)系密切,利害相關(guān)。

      56、干愁萬斛:干愁:無濟于事的空發(fā)愁;萬斛:指數(shù)量多。沒有必要的憂愁極多。

      57、憂憤成疾:憂愁氣憤得病了。形容極其憂憤。

      58、愁腸百結(jié):愁腸:憂愁的心腸。百結(jié):極多的結(jié)頭。憂愁苦悶的心腸好像凝結(jié)成了許多的疙瘩。形容愁緒郁結(jié),難于排遣。

      59、哀而不傷:哀:悲哀;傷:傷害。憂愁而不悲傷,形容感情有節(jié)制;另形容詩歌、音樂優(yōu)美雅致,感情適度。比喻做事沒有過頭也無不及。

      60、雙眉不展:展:舒展。由于憂愁而雙眉緊鎖。形容心事重重的樣子。

      61、開釋左右:開釋:開導(dǎo)解釋;左右:用于信札,尊稱對方。指用勸慰、開導(dǎo)的話消除對方的憂愁、疑慮和煩惱。

      62、愁海無涯:愁海:愁深似海。憂愁的盡情就像大海一樣無邊無際。形容精神上憂郁、惆悵。

      63、愁山悶海:憂愁如山,苦悶似海。形容愁悶象山一樣大,象海一樣深,無法排遣。

      64、千愁萬緒:許許多多憂愁和思緒。

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